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【摘要】 目的：观察雌孕激素反向添加疗法联合促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)治疗子宫内膜异位症患者的效果。方法： 回 顾性分析 2019 年 1— 10 月该院收治的 98 例子宫内膜异位症患者的临床资料，按照治疗方法不同分为对照组和观察组各 49 例，对照组采 取 GnRHa 治疗，观察组在对照组基础上联合雌孕激素反向添加疗法治疗。比较两组治疗前后雌激素指标 [ 黄体生成素(LH) 、卵泡刺激 素(FSH)、孕酮(P)、雌二醇(E2 ) ] 水平、第 1~4 腰椎骨密度水平、低雌激素症状(Kupperman 改良评分) 、生命质量 [ 子宫内膜异 位症健康相关生活质量问卷(EHP-5) ] 评分、不良反应发生率、随访 1 年复发率和妊娠率。结果： 治疗后，两组 LH、FSH、P、E2 水平 均低于治疗前，但观察组 FSH、P、E2 水平均高于对照组，差异有统计学意义( P<0.05) ; 两组 LH 水平和第1~4 腰椎骨密度水平比较， 差异均无统计学意义( P>0.05); 两组 EHP-5 评分均高于治疗前，且观察组高于对照组，两组 Kupperman 改良评分均高于治疗前，但观 察组低于对照组， 差异均有统计学意义( P<0.05) ; 观察组 1 年妊娠率高于对照组， 差异有统计学意义( P<0.05); 两组 1 年复发率比较， 差异无统计学意义( P>0.05) ;观察组潮热盗汗、焦虑、头痛发生率均低于对照组，差异有统计学意义( P<0.05)。 结论： 雌孕激素反向 添加疗法联合 GnRHa 治疗子宫内膜异位症患者，可提高生命质量评分和妊娠率，改善雌激素指标水平，降低 Kupperman 改良评分和不良 反应发生率，效果优于单纯 GnRHa 治疗。
【关键词】 子宫内膜异位症,促性腺激素释放激素激动剂,雌孕激素反向添加疗法,生命质量,妊娠率,雌激素,Kupperman改良评分
Effects of estrogen and progesterone add-back therapy combined with GnRHa on patients with endometriosis
XING Xiangru, JIA Jiyun
(Department of Gynecology of Xuchang People’s Hospital, Xuchang 461000 Henan, China)
【Abstract】 Objective: To observe effects of estrogen and progesterone add-back therapy combined with gonadotropin releasing hormone agonist (GnRHa) in treatment of patients with endometriosis. Methods: The clinical data of 98 patients with endometriosis admitted to this hospital from January to October 2019 were retrospectively analyzed. According to different treatment methods, they were divided into control group and observation group, 49 cases in each. The control group was treated with GnRHa, while the observation group was treated with estrogen and progesterone add-back therapy on the basis of that of the control group. The levels of estrogen indexes [luteinizing hormone (LH), follicle stimulating hormone (FSH), progesterone (P), estradiol (E2)], the bone mineral density of the first to fourth lumbar vertebrae, the low estrogen symptoms (modified Kupperman score), the quality of life [endometriosis health-related quality of life questionnaire (EHP-5)] score, the incidence of adverse reactions, and the recurrence rate and the pregnancy rate after 1 year of follow-up were compared between the two groups before and after the treatment. Results: After the treatment, the levels of LH, FSH, P and E2 in the two groups were lower than those before the treatment; but the levels of FSH, P and E2 were higher than those in control group; anf the differences were statistically significant (P<0.05). There were no significant differences in the LH level and the bone mineral densities of the first to fourth lumbar vertebrae between the two groups (P>0.05). The EHP-5 scores of the two groups were higher than those before the treatment, and that of the observation group was higher than that of the control group; the modified Kupperman score scores of the two groups were higher than those before the treatment, but that of the observation group was lower than that of the control group; and the differences were statistically significant (P<0.05). The 1-year pregnancy rate of the observation group was higher than that of the control group, and the difference was statistically significant (P<0.05). There was no significant difference in the 1-year recurrence rate between the two groups (P>0.05). Further, the incidence rates of hot flashes, night sweats, anxiety and headache in the observation group were lower than those in the control group, and the differences were statistically significant (P<0.05). Conclusions: Estrogen and progesterone add-back therapy combined with GnRHa in the treatment of the patients with endometriosis can improve the quality of life score and the pregnancy rate, improve the levels of estrogen index, and reduce the modified Kupperman score and the incidence of adverse reactions. Moreover, it is superior to single GnRHa treatment.
【Keywords】 Endometriosis; Gonadotropin-releasing hormone agonist; Estrogen and progesterone add-back therapy; Quality of life; Pregnancy rate; Estrogen; Modified Kupperman score
子宫内膜异位症患者主要表现为慢性盆腔痛、 月经异常、不孕、痛经等 [1] 。该病发生、发展与雌 激素水平过高相关，可诱发局部子宫内膜增生、异 位，故临床对此病常行雌激素治疗。促性腺激素释 放激素激动剂(GnRHa)可减少雌激素分泌，但长 期低雌激素水平会引发盗汗、潮热更年期症状，也 会影响患者内分泌状态，影响其骨密度水平 [2] 。雌 激素反向添加疗法是指在抑制雌激素分泌的基础 上，适当添加雌激素以避免雌激素水平过低，从而 改善患者低雌激素相关症状 [3] 。本文观察雌孕激素 反向添加疗法联合 GnRHa 治疗子宫内膜异位症患 者的效果。
1 资料与方法
1.1 一般资料 回顾性分析 2019 年 1— 10 月本院 收治的 98 例子宫内膜异位症患者的临床资料。纳 入标准：符合《子宫内膜异位症的诊治指南(2015 年版) 》中子宫内膜异位症的诊断标准 [4] ;伴性交 痛、慢性盆腔痛和痛经等症状; 精神状态正常， 可 配合完成研究;已婚，且配偶生育能力正常;月经周 期及经期基本正常;美国生育学会修订的(r-AFS) 子宫内膜异位症分期为Ⅲ ~ Ⅳ期。排除标准： 卵巢 切除史;研究前 6 个月内使用孕激素、避孕药等药 物治疗史; 合并心、肝、肾等脏器严重功能障碍; 对本研究所用药物存在禁忌证;合并恶性肿瘤。患 者对本研究内容了解并自愿签署知情同意书。按照 治疗方法不同分为对照组和观察组各 49 例。对照 组年龄 24~47 岁， 平均(35.63±4.16)岁;病程 1~4 年， 平均(1.46±0.36)年;临床病理类型：腹膜 子宫内膜异位症 24 例， 卵巢子宫内膜异位症 19 例， 直肠阴道子宫内膜异位症 6 例; r-AFS 子宫内膜异 位症分期： Ⅲ期 24 例， Ⅳ期 25 例; 体质量指数 (BMI)18~27 kg/m2. 平 均(24.13±1.00)kg/m2. 观察组年龄 23~48 岁， 平均(36.01±4.62) 岁; 病 程 1~4 年， 平均(1.51±0.33) 年; 临床病理类型： 腹膜子宫内膜异位症 27 例，卵巢子宫内膜异位症14 例，直肠阴道子宫内膜异位症 8 例; r-AFS 分期 标准：Ⅲ期 23 例，Ⅳ期 26 例;BMI 18~28 kg/m2. 平均(24.30±1.25) kg/m2.两组一般资料比较， 差 异无统计学意义( P>0.05)，有可比性。
1.2 方法 对照组采取 GnRHa 治疗。于月经周期 第 2 天，予以注射用醋酸亮丙瑞林微球(上海丽珠 制药有限公司，国药准字 H20093852.3.75 mg)皮 下注射治疗， 3.75 mg/ 次，每间隔 28 d 治疗 1 次，持续治疗 6 次。
观察组在对照组基础上联合雌激素反向添加 疗法治疗。于月经周期第 2 天，予以替勃龙片(南 京欧加农制药有限公司，国药准字 H20051085.2.5 mg) 口服治疗， 2.5 mg/ 次， 1 次 /d，以 28 d 为1 个疗程，共治疗 6 个疗程。
1.3 观察指标 (1)比较两组治疗前后雌激素指 标水平，包括血清黄体生成素(LH) 、卵泡刺激 素(FSH)、孕酮(P) 和雌二醇(E2 ) ，分别于 患者治疗前后当月月经结束后 3~5 d 采集 5 mL 空 腹静脉血，以化学发光免疫法检验。(2)比较两 组治疗前后骨密度水平， 以双能 X 线吸收骨密度仪 (美国 Norland，DEXA) 检测， 检测部位为第 1~4 腰椎。(3)比较两组治疗前后低雌激素症状，以 Kupperman 改良评分评估 [5]。该评分包括 13 项评估 内容(潮热出汗、感觉异常、失眠、情绪激动、抑 郁及疑心、眩晕、疲乏、骨关节痛、头痛、心悸、 皮肤蚁走感、泌尿系统感染、性生活状况) ，每项 0~3 分，分数越高表示症状越明显。(4)比较两 组治疗前后生命质量评分，采用子宫内膜异位症健 康相关生活质量问卷(EHP-5)评价，包括躯体疼 痛、躯体角色限制、情感职能、社会功能、自我印 象等 5 个维度， 共 11 个条目， 每个维度标准分范 围均为 0~100 分，总分值取其平均值，分数越高表 示生命质量越高 [6] 。(5)随访 1 年，比较两组复 发率和妊娠率。(6)比较两组不良反应发生率。
1.4 统计学方法 应用 SPSS 25.0 软件进行统计学 分析，计量资料以( x(—) ±s )表示，采用 t 检验，计 数资料以率(%)表示，采用 χ2 检验，以 P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组治疗前后雌激素指标水平比较 治疗前， 两组 LH、FSH、P、E2 水平比较，差异均无统计学 意义( P>0.05) ;治疗后，两组 LH、FSH、P、E2 水平均低于治疗前，但观察组 FSH、P、E2 水平均 高于对照组，差异有统计学意义( P<0.05) ;两组 LH 水平比较，差异无统计学意义( P>0.05)。见 表 1.
2.2 两组治疗前后第 1~4 腰椎骨密度水平比较 两组组间治疗前后第 1~4 腰椎骨密度水平比较，观 察组治疗后第 1~4 腰椎骨密度水平与治疗前比较， 差异均无统计学意义( P>0.05) ;治疗后，对照组 第 1~4 腰椎骨密度水平低于治疗前，差异有统计学意义( P<0.05)。见表 2.
2.3 两组治疗前后低雌激素症状和生命质量评 分比较 治疗前，两组 Kupperman 改良评分和 EHP-5 评分比较， 差异均无统计学意义( P>0.05); 治疗后，两组 EHP-5 评分均高于治疗前，且观察 组高于对照组，两组 Kupperman 改良评分均高于治 疗前，但观察组低于对照组，差异均有统计学意义 ( P<0.05)。见表 3.
2.4 两组 1 年复发率和妊娠率比较 两组 1 年 复发率比较，差异无统计学意义( P>0.05); 观 察组 1 年妊娠率高于对照组，差异有统计学意义 ( P<0.05)。见表 4.
2.5 两组不良反应发生率比较 观察组潮热盗汗、 焦虑、头痛发生率均低于对照组，差异有统计学意 义( P<0.05) ;两组失眠、乏力发生率比较，差异 无统计学意义( P>0.05)。见表 5.
3 讨论
子宫内膜异位症属激素依赖性疾病，手术治疗 虽能取得一定效果，但创伤较大，患者接受能力较 低，存在一定局限性，故目前对该病仍以药物治疗 为主。 GnRHa 为治疗该病常见药物，其可与垂体 表面受体结合，刺激垂体释放 LH、FSH，故在用 药后短时间内会出现 E2 、FSH、LH 等雌激素水平 增高情况，而随治疗进展， GnRHa 垂体表面受体 数量下降，同时出现雌激素水平下降情况，以减轻 对子宫黏膜的刺激，改善临床症状 [7] 。醋酸亮丙瑞 林为临床常用 GnRHa 之一，是视丘下部产生的黄 体生成激素释放激素类似物，生物活性较高，皮下 注射治疗后可作用于下丘脑，通过神经内分泌调节 抑制卵巢雌激素分泌状态，使患者呈现低雌激素水 平状态，以减轻患者高雌激素水平对子宫内膜的刺 激。但在 GnRHa 治疗中可引发患者雌激素水平过 低的相关症状， 如潮热盗汗、性欲下降、头痛等; 且长时间应用 GnRHa 可能会将 GnRHa 垂体表面受 体消耗殆尽，出现持续性低雌激素水平状态;而雌 激素水平过低会导致骨量减少，使患者出现骨密度 下降情况，甚至引发骨质疏松 [8]。
雌激素阈值理论认为，在雌激素依赖性疾病的 治疗中， 需将机体雌激素水平维持在一定范围内， 以保证治疗安全性，降低雌激素水平下降时各组织 器官对激素反应的灵敏度 [9] 。雌孕激素反向添加疗 法中的替勃龙片兼有雌激素活性、孕激素活性和弱 雄激素的活性，经口服后迅速代谢出具雌激素样活 性的 3α-OH 及 3β-OH 代谢物，且具有明显的组 织特异性作用，在子宫内膜表现为温和雄激素和孕 激素作用，多用于绝经后女性雌激素替代治疗 [10]。 本研究结果显示，治疗后，观察组 FSH、P、E2 水 平和 EHP-5 评分均高于对照组， Kupperman 改良 评分低于对照组;两组 LH 水平比较，差异无统计 学意义。分析原因为替勃龙片联合醋酸亮丙瑞林治 疗子宫内膜异位症患者可在一定程度上弥补单用醋 酸亮丙瑞林引起的雌激素水平过低情况，进而减轻 因低雌激素血症所致的更年期症状。本研究结果同 时显示，两组复发率比较，差异无统计学意义;观 察组 1 年妊娠率高于对照组。分析原因为替勃龙片 联合醋酸亮丙瑞林治疗可在避免雌激素水平过低的 情况下提高治疗效果，优化盆、腹腔微环境，使盆 腔内异位病灶萎缩，改善输卵管顺应性，避免卵泡过早黄素化， 有助于提升子宫内膜对胚胎的容受性， 进而提高妊娠率。本研究结果还显示，观察组潮热 盗汗、情绪波动、头痛发生率均低于对照组。这是 因为上述不良反应的发生均与患者雌激素水平过低 有关， 反向添加疗法能有效缓解低雌激素症候群。 本研究结果又显示， 治疗后， 两组第 1~4 腰椎骨密 度水平比较，差异无统计学意义。这可能与本研究 纳入的样本量较少且随访时间较短有关，其结果尚 需后期加大样本量，延长随访时间开展深入研究予 以印证。
综上所述， 雌孕激素反向添加疗法联合 GnRHa 治疗子宫内膜异位症患者，可提高生命质量评分和 妊娠率，改善雌激素指标水平，降低 Kupperman 改 良评分和不良反应发生率，效果优于单纯 GnRHa 治疗。
参考文献
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