基于 Citespace 和 VOSviewer 绘制图谱探讨肝星状细胞作用于肝纤维化的机制论文

SCI论文（www.lunwensci.com）

　　摘要：目的 搜索国内近年来肝星状细胞对肝纤维化的作用机制的相关论文，进行专业性的文献计量学统计分析后绘制图谱，了解 基本的机制及治疗方法， 探索最热研究方向及未来趋势。 方法 通过检索收录于中国知网( CNKI )、 Web of Science ( WoS ) 中的国内近 10 年相关文论文， 以及国外近 5 年的相关文献资料， 利用陈超美教授等研发的软件 Citespace 5.8.R3c 版本及 Van Eck 和 Waltman 等学者研 发的软件 VOSviewer 1.6.18 版本进行有效的可视化分析， 制作出相关网络知识图谱。 结果 经相关搜索统计， 国内共纳入 1 623 条文献， 国外共纳入 3 552 条文献，利用 Citespace 及 VOSviewer 软件分别制作出关键词共现图谱、突发词探测图谱、时间线分布图谱、作者及科 研机构聚类图谱等，直观地展现了各种数据信息以供参考。结论 关于肝星状细胞作用于肝纤维化的机制的一系列相关文献资料显示， 高频关键词主要集中于肝硬化、细胞增殖、细胞焦亡、活化、信号转导通路等。特别是近年来对于肝星状细胞活化机制的过程中，作用 于肝纤维化的各种信号转导通路及细胞因子的研究，成为国内外科研热点及未来趋势。抗肝纤维化也多以肝星状细胞的活化调节机制为 靶标进行治疗。目前的研究热点预示着该领域的研究前景依旧广阔，需要科研工作者更加宏观微观地进行数据扩充、实验验证及临床分 析，以更加深入了解肝星状细胞及肝纤维化的相互作用关系及抗肝纤维化的治疗方法，为肝纤维化患者带来福音。

　　关键词：Citespace,VOSviewer,肝星状细胞,肝纤维化,肝细胞凋亡,细胞活化


　　Abstract: Objective To research the relevant domestic papers on the mechanism of hepatic stellate cells acting on the hepatic fibrosis in recent years.Some picture would be producted after analysis professional bibliometric data.To understand the basic mechanism and treatment,and explore the hottest research direction and future trend. Methods Search relevant papers in China in the last 10 years ,which published in CNKI and Web of Science,and relevant foreign literature materials in recent 5 years.Use the Citespace 5.8.R3C by Professor Chen chao-mei and the VOSviewer 1.6.18 developed by Van Eck and Waltman ,to make relevant visualization network knowledge map. Results A total of 1623 literatures were included in China and 3552 literatures were included in foreign countries by the above research. Use the Citespace and VOSviewer to make key word co-occurrence map,burst word detection atlas,Time line distribution atlas,and authors and scientific research institutions cluster atlas, etc. Show a variety of data information for reference intuitively. Conclusion A series of literature on the mechanism of hepatic stellate cells acting on the hepatic fibrosis has shown that, the high-frequency keywords mainly focus on hepatic fibrosis, cell proliferation, cell pyrosis, activation, signal transduction pathway, etc. Especially the process of hepatic stellate cell activation ,the studies of signaling pathways and cytokines of liver fibrosis, have become a hot spot and future trend of scientific research at home and abroad in recent years.As a result, target the activation and regulation mechanism of hepatic stellate cells as the main method of anti- hepatic fibrosis.It requires researchers to conduct data expansion, experimental verification and clinical analysis at a more macro and micro level,and to better understand the interaction between hepatic stellate cells and hepatic fibrosis and treatment of the anti- hepatic fibrosis.

　　Keywords: Citespace; VOSviewer; Hepatic stellate cells; Hepatic fibrosis; Pyroptosis; Cellular activation


　　肝纤维化(hepatic fibrosis，HF)是一种由于慢性肝 损伤或炎症等多种因素作用且长期反复发生所引起的病理 性变化过程及结果。目前多认为以Ⅰ型和Ⅲ型胶原为主的 细胞外基质(ECM) 的过度增生和沉积 [1]，是引起肝纤维 化的主要原因。肝星状细胞(hepatic stellate cells，HSCs ) 是肝脏中的一种非实质细胞，在正常静止状态下可储存脂 肪、储存和代谢维生素 A 等。在长期慢性肝损伤或炎症作 用下， HSCs 在细胞自我修复过程中被激活， 自身基因表达 和表型发生改变，转化为具有增殖性、成纤维性和收缩性 的肌成纤维样细胞(MFBs)表型(即活化的 HSCs) [2] 。 其导致了细胞的大量增殖及 ECM 的合成大于降解，并分 泌大量的趋化因子和细胞因子。过量的 ECM 沉积于肝脏 损伤部位， 最终导致了肝纤维化的发生。而 ECM 的沉积和 各种细胞因子的分泌又反之促进了 HSCs 的活化，造成肝 纤维化的持续性发生，并最终导致肝功能的衰竭。因此， 调节 HSCs 的活化机制，成为抗肝纤维化的主要途径及研 究方向。

　　Citespace、VOSviewer 是近年来科研领域最常用的两 款基于 Java 语言开发的可视化工具软件， 可根据相关的高 频关键词、科研合作机构、作者关系、时间分布等制作多种 相关网络图谱，可更直观地展示出各领域范围内研究的前沿及未来趋势。本文采用最新的 Citespace 5.8.R3 c版本、 VOSviewer 1.6.18 版本对中国知网(CNKI )、 WoS ( Web of Science)等数据库进行统计分析绘制知识图谱。

　　1 资料与分析

　　1.1 数据来源 于 2012 年 1 月至 2022 年 5 月在中国 知网( CNKI)中进行高级搜索，关键词选用“肝纤维 化”AND“肝星状细胞”。于 Web of Science ( WoS)中选 择“Web of Science 核心合集”后进行主题词搜索， 选用 “hepatic fibrosis ”AND“hepatic stellate cells”。由于近 10 年 该数据库收录文献较多，不利于制图展现，故检索出版时 间定义为 2017 年 1 月至 2022 年 5 月。

　　1.2 纳入及排除标准 对于中国知网(CNKI)数据库中 的文献，关键词中同时包含“肝纤维化”和“肝星状细 胞”，即可纳入标准，包含所有文件类型。对于 Web of Science ( WoS )数据库中的文献，主题词中， 同时包含 “hepatic fibrosis”和“hepatic stellate cells”的，即可纳入文 献标准，文件类型主要包含论文和综述论文两大类，排除 如会议论文、书籍章节等其他文献类型。

　　1.3 数据收集与转换

　　1.3.1 中国知网( CNKI )与 Citespace 新建一 个“ CNKI 知网”文件夹，再在文件夹内分别建立 “input”“output”“data”“project ”4 个文件夹，将在 知网中搜索出的 1 623 条文献，以 Re fworks 格式导出，以“download_ 1- 1623”“命名存储于“input”中， 打开 Citespace5 . 8 .R3c，将导出的 Refworks 文献运用 Data“import/export”功能转换成“converted .TXT”格 式，共 1581 条记录，存入“project”文件夹中。“time slicing”设置为 2012 年至 2022 年，“Year Per Slice”设置 为“1”，“Term Source”选择“Title”“Abstract”“Author keywords( DE )”“Keywords Plus ( ID)”，根据不同类 型的要求“Node Types”选择“Keywords”或“Author” 或“Institution”等，“Pruning”选择“Pathfinder”“Pruning sliced networks”“Pruning the merged networks”，其他选默 认值，运行该程序，即可制作关键词共现图谱、关键词突 现探测图谱以及作者和科研合作机构、时间线分布等多种 类型的可视化知识图谱，并用 Excel 表格等制作出具有比 较性的部分表格，见图 1.

　　1.3.2 Web of Science ( WoS )与 VOSviewer 新建一 个“WOS”文件夹，于 Web of Science ( WoS)数据库中， 选择“Web of Science 核心合集”，“Topic”选择“hepatic fibrosis ”AND“hepatic stellate cells”，出版日期选择“2017- 01-01 至 2022-05-31”，共搜索出 3552 条文献，以文本文 件格式导出，存于“WOS”文件夹内。打开 VOSviewer1.6.18 ，点击“ Create . . . ”选择“Create a map base on bibliographic data”“Read data from bibliographic database files”，选中“WOS”文件夹中所有导出的文本文件，根 据不同需求，“Type of analysis”选择“Allkeywords”和“co- occurrence ”，或者选择“co-authership”和“Author”，相应 的频数选择“15”或“5”后制作出图谱，如图所示。

　　1.4 结果 选取利用 Citespace 与 VOSviewer 制作出的各 类图谱，找出与肝星状细胞作用于肝纤维化机制最相关内 容的图表。通过分析多项统计数据，找出延缓或者避免肝 纤维化所致的肝硬化甚至肝功能衰竭的方法，可见国内外 的科研学者着力于对肝星状细胞的活化机制及各种信号转 导通路及细胞因子等的研究。本篇则根据笔者所作出的各 种可视化图谱等信息，具体分析如下：

　　2 可视化图谱及图表分析

　　2.1 关键词共现图谱和发文折线图分析 图 1 是根据中 国知网 1 623 条相关文献制作出来的关键词共现图谱，图 中圆圈越大，表示的引用的频次越多，图中可清晰反映 出近年来高频词有肝纤维化、肝硬化、细胞凋亡、细胞增 殖、信号通路、自噬细胞、活化以及各种具体信号转导通 路和细胞因子。图 2 中显示的是 10 年来“肝纤维化”相 关的发文量，数量一直居高不下，仍维持很高的热度;图3 显示 10 年来“肝星状细胞”“信号传导”及“活化”相 关的发文量，除 2016 年略有低谷，三者的研究热度也较 高，尤其对于信号通路的研究，发文数量每年稳定波动，文献数量可观。图 1~ 图 3 充分说明了对肝星状细胞活化 过程中，如信号转导通路、细胞因子等的研究，对于抗纤 维化治疗极具前沿性及重要性，对于临床有广泛且丰富的 参考性，未来研究热度将依旧不减。


　　2.2 发文关键词分析图 图 4 是根据中国知网(CNKI ) 1 623 条文献按照图 1 步骤，继续设置“Burstness”中 “γ=0.6.Burst items found=38”后制作出的表图，且按照突 现频次强度大小顺序排列。该图显示了 2012~2022 年，国 内关于“肝纤维化”“肝星状细胞”的研究中，对于如促 进细胞凋亡的 bax 蛋白， 抑癌的 pten 基因、莪术醇、姜 黄素等，主要参与损伤修复的巨噬细胞，具有抗炎作用的 Tlrt 蛋白，保护损伤细胞的转录因子 nrf2.调控代谢的激 酶 ampk 及蛋白质类激素瘦素，中成药肝复康、中药鳖甲 煎丸等的研究，都具有很高热度。这表明了国内近 10 年对于能够修复损伤细胞、调控基因表达的各种信号通路以 及促进代谢、抗炎的机制及药物等方面的研究，具有持续 性及创新性，未来在该领域内预计仍可保持良好走势。图 5 是利用 VOSviewer 软件将数据库中导出的 3 552 条文献 筛选后制作出的关键词聚类图谱。图中圆圈越大，表示引 用频次越多，其中红色部分、蓝色部分以及黄色部分占比 面积最大。通过不同颜色区块的关键词统计可发现，国际 上在“肝纤维化”“肝星状细胞”领域，研究方向多偏向 于肝星状细胞活化致使肝细胞纤维化的过程，以及各种新 兴的信号传导通路，与国内研究方向趋于一致，但有一定 区别。


　　2.3 发文机构分析图表 表 1 是根据国内文献经 Citespace软件分析后，选取发文量前 15 位的机构单位所作出的表格。总数据显示近年来各地对该领域的研究也陆续开始发文量都有所上升。从表 1 中可以看出国内发文的单位， 以几所高校及其附属医院的消化内科和药学部为主，上海 总数最多。发文数量排名前三的国家分别是中国、美国、 韩国，其次是意大利、沙特阿联酋等。图 6 是发文机构标 签聚类图，该图显示在过去 5 年间，被 WoS 收录的文章， 大多来源于中国的上海复旦大学、上海交通大学、江苏南 京大学、安徽医科大学等，及美国的圣地亚哥大学、意大 利的米兰大学、韩国的釜山大学等的科研机构。该项数据 充分显示了中国在该领域内研究分析及内容的前沿性以及广泛的国际认可度。


　　3 讨论

　　通过搜索上述文献资料制作出相关图表后，可更清晰 直观地分析出，目前国内外对于肝星状细胞作用于肝纤维化 的机制的研究越来越微观细化。从宏观上看， 形成肝纤维化 的原因和机制很多，近年来更倾向于选择从活化过程中出现 的各种蛋白信号转导通路入手，各种细胞因子介质的研究也 逐渐进入研究视野， 可用于抗纤维化的反向验证;国内对于 中医药的开发，也取得良好临床效果。从微观上看，过去 多着力于肝纤维化至肝硬化的过程及治疗，而近年来，学 者们逐渐发现肝星状细胞的激活和增殖是肝纤维化发生、 发展的中心环节 [3-4] 。肝星状细胞是肝纤维化发生发展的重 要细胞学基础，其活化与许多途径和介质密切相关，包括 自噬、内质网应激、氧化应激反应等 [5]。例如巨噬细胞分泌 的细胞因子等物质在创伤修复中的活跃表达近年来已被中 外学者所关注，部分已考虑作为损伤时间推断的有用参数。 而抗肝纤维化的方法可从去除刺激性肝损伤因素到抑制或 调节肝脏炎症、护肝作用、下调 HSC 的活化、促进基质降 解、促进 HSC 特异度凋亡等。主要信号转导通路有 EPK、 MAPK、TGFβ/SMAD、JAK-TAT、PI3K/AKT/mTOR 通 路 等，还有部分miRNAs 例如MicroRNA-503、MicroRNA-203、MicroRNA-21、MicroRNA-122、MicroRNA-29b、MicroRNA- 1273g-3p、MicroRNA-384 等，可以在 HSCs 的活化、增殖以 及凋亡多个方面进行正向或者负向的调控，影响基因的表达 水平 [6]。另外， 对于国内中医药治疗肝纤维化， 中药提取物 如莪术醇 [7]、丹参素、白藜芦醇、芍药苷、苦参素等， 中药 复方如鳖甲煎丸等， 中成药如肝复康颗粒等 [8]，都可以在肝 星状细胞活化过程中结合胶原或者其他分泌体，或者通过各 类型信号转导通络对抗肝纤维化起重要作用。中医药治疗的 经验对国内外抗肝纤维化的治疗具有创新及借鉴意义。


　　4 结语

　　本文意在用两款可视化软件，整理分析肝纤维化及肝 星状细胞的相关信息，梳理出近年来国内外科研学者们在 该领域内的着力点，用以预测未来该领域内的研究方向。通 过本篇数据分析，我国国内的相关研究仍处于国际前沿， 一定程度上代表了国际研究权威，具有一定创新性及良好 的延续性。但由于收集资料数据收录范围的局限性，以及 软件对于数据分析统计的不足，也导致了对于信息无法完 整展现，需要进一步扩充资料选取的范围、开发两款软件 的其他功能，也可结合其他可利用的软件工具等。另外， 国内在肝纤维化、抗纤维化的研究过程中，缺少一定的合 作性，资源多集中在几个大城市科研机构，实验选材及临 床案例选择范围较为受限，研究的方向不能保持连续性， 研究内容缺少延展性，且研究的成果并没有得到广泛的推 广及临床应用。对于抗纤维化的治疗，需要国内外学者共 同努力突破瓶颈，选取有效的治疗方案，实现治疗效果的 最大化，为患者提供更好的诊疗技术。

　　参考文献

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　　[2] 鲁苏日古嘎 , 刘霆 , 朱单单 , 等 . 肝纤维化相关信号通路及其相应的抗肝纤维化药物研究进展 [J]. 临床肝胆病杂志 , 2021. 38(5):1161- 1162.

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　　[4] TAO L, WU L, ZHANG W, et al . Peroxisome proliferator-activated receptor γ inhibits epatic stellate cells activation regulated bymiR-942 in chronic hepatitis B liver brosis[J]. Life Sci, 2020. 253:117572.

　　[5] 平大冰 , 崔红艳 , 孙鑫 , 等 . 肝纤维化形成与消退过程中氧化应激与 EPK 信号通路变化特点 [J]. 肝脏 , 2020. 11(25): 1199- 1204.

　　[6] 刘兴远 , 白彬 . miRNA 对肝星状细胞的作用在肝纤维化病程中的影响 [J]. 肝脏 , 2021. 10(26): 1178- 1181.

　　[7] 郑洋 , 王佳慧 , 梁天坚 , 等 . 基于网络药理学分析莪术的作用机制 [J]. 中华中医药学刊 , 2020. 38(2): 15- 18. 后插 2.

　　[8] 汪龙德 , 吴红莉 , 吴溪玮 , 等 . 中医药抗肝纤维化作用机制概述 [J]. 中医药临床杂志 , 2019. 5(31): 818-821.
 
 
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