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摘要：目的分析肺炎克雷伯菌的临床分布特点及耐药性变迁，为临床合理使用抗生素及医院获得性感染检测提供理论依据。方法回顾性分析广东省中医院2020至2021年检出的肺炎克雷伯菌患者的科室分布、标本来源和耐药性等特征。结果2020至2021年肺炎克雷伯菌标本来源以痰液、尿液、血液为主。肺炎克雷伯菌检出数排全院前五的科室分别是：神经重症科、血液科、综合病区、重症医学科、呼吸与危重症医学科。两年间，产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)肺炎克雷伯菌分离率从2020年30.2%(349/1 157)下降至2021年21.9%(294/1 345)；耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(CRKP)分离率从2020年4.6%(53/1 157)上升至2021年11.7%(157/1 345)。肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗菌药物的耐药率虽低，但整体耐药率呈上升趋势。结论2020至2021年广东省中医院肺炎克雷伯菌的标本来源及科室来源变化不大。肺炎克雷伯菌的耐药率呈逐年升高的趋势，特别是碳青霉烯类抗菌药物耐药率增长明显。
关键词：肺炎克雷伯菌,产超广谱,β-内酰胺酶,耐碳青霉烯类,耐药率
肺炎克雷伯菌是引起社区和医院获得性感染不可忽视的潜在病原体，在所有克雷伯菌属感染中，肺炎克雷伯菌感染的占比可达95%以上[1]。碳青霉烯类抗生素属于β-内酰胺抗菌药物，是目前临床治疗产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)、碳青霉烯酶和头孢菌素酶(AmpC酶)等耐药菌的一线用药[2]。但由于临床抗生素的滥用，中国抗菌素耐药性监测系统显示超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)及碳青霉烯酶的耐药率逐年攀升，其中耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(CRKP)的上升势头十分明显，给临床医生带来了不小的压力和挑战[3]。有研究证实超过三分之一的肺炎克雷伯菌分离株已经对至少一种抗生素耐药[4]。分析肺炎克雷伯菌的临床分布特点和耐药性变迁对于指导临床合理使用抗生素和降低耐药率意义重大。为此，本研究对2020至2021年广东省中医院分离出的肺炎克雷伯菌情况进行回顾性分析，阐述其临床分布特点及耐药性变迁。
1材料与方法
1.1菌株来源2020年1月1日至2021年12月31日广东省中医院收治、住院患者的各类临床标本，主要包括：痰液、血液、尿液、粪便、体液等，剔除重复菌株后，分离出的肺炎克雷伯菌2 502株。
1.2实验材料使用Mueller-Hinton琼脂进行药敏试验，于广州市迪景微生物科技有限公司购买所得Mueller-Hinton琼脂，于温州市康泰生物科技有限公司购买所得抗菌药物纸片。
1.3菌株鉴定和药物敏感性试验采用法国生物梅里埃公司Vitek-2compact全自动微生物分析仪进行所有菌株检测及药敏试验，所有结果判读遵循美国临床和实验室标准协会标准[5]。选择“大肠埃希菌ATCC25922”作为实验质控菌。
1.4观察指标分别记录肺炎克雷伯菌的检出情况、标本类型来源、临床科室分布、耐药情况，记录产ESBLs肺炎克雷伯菌、耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(CRKP)分离率。剔除同一份标本检测出的重复菌株。检出率(%)=分离出的非重复病原菌数/总标本数×100%。进一步分析CRKP和产ESBLs肺炎克雷伯菌的分离率。分离率(%)=某菌种分离出的非重复病原菌数/总体分离出的非重复病原菌数×100%。
1.5统计学方法细菌耐药性结果利用WHONET 5.6软件进行统计和分析。利用统计学软件SPSS 26.0对其余数据进行处理，以保证其具有科学性和准确性。本研究及计数资料采用[例(%)]进行表示。
2结果
2.1肺炎克雷伯菌的检出情况、标本类型来源及科室来源情况2020至2021年检验医学部累计收集71 858份各种类型标本，包括痰、中段尿、咽拭子、脓液、血液、胸腹水等，检出非重复病源菌22 669株，检出率为31.5%，致病菌包括肺炎克雷伯杆菌、金黄色葡萄球菌等。此类阳性菌株标本来源以痰液、尿液、血液为主，占比分别为39.7%、16.0%、12.7%。2020年检出细菌10 330株，其中分离肺炎克雷伯菌1 157株，分离率为11.2%；2021年检出细菌12 339株，其中分离肺炎克雷伯菌1 345株,分离率为10.9%。2年里肺炎克雷伯菌标本来源均以痰液、尿液、血液为主，占比分别为44.6%、14.5%、11.0%,其余来源于伤口拭子和无菌体液等标本，见表1。
在2 502株肺炎克雷伯菌中，标本来源科室为神经重症科、血液科、综合病区、重症医学科、呼吸与危重症医学科、针灸科、急诊科留观室、心内科等。其中，占比前五的科室为神经重症科(2020年，12.2%；2021年，10.9%)、血液科(2020年，8.4%；2021年，13.8%)、综合病区(2020年，8.8%；2021年，10.0%)、重症医学科(2020年，8.7%；2021年，7.2%)、呼吸与危重症医学科(2020年，6.8%；2021年，8.0%)，见表2。
2.2 ESBLs(+)肺炎克雷伯菌、CRE(+)肺炎克雷伯菌分离率2020至2021年检验医学部累计分离产ESBLs肺炎克雷伯菌643株，结果显示：2021年的分离率为21.9%，较2020年的30.2%，整体呈下降的趋势。选择肺炎克雷伯菌分离率前五的重点科室进一步分析产ESBLs肺炎克雷伯菌的分离率。结果表明，神经重症科、综合病区、重症医学科、呼吸与危重症医学科产ESBLs的肺炎克雷伯菌分离率呈下降趋势，其中呼吸与危重症医学科下降最为明显，由2020年的39.2%下降至2021年的19.4%。但是血液科呈上升趋势，由2020年的18.6%上升至2021年的36.8%，见表3。
2020至2021年全院共分离CRKP 210株，2020年、2021年分离率分别为4.6%、11.7%，整体呈明显上升的趋势。选择肺炎克雷伯菌分离率前五的重点科室进一步分析CRKP的分离率。结果表明，神经重症科、血液科、综合病区、重症医学科、呼吸与危重症医学科CRKP分离率均呈上升趋势，2020年、2021年重症医学科CRKP的分离率分别为13.9%和22.7%，均位居首位，见表3。
2.3肺炎克雷伯菌对常见抗菌药的耐药率2020至2021年期间，肺炎克雷伯菌对替加环素耐药率最低，2020年、2021年分别为4.0%、6.2%。肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗生素(亚胺培南、美罗培南、厄他培南)、阿米卡星耐药率相对较低，2020年、2021年均低于30.0%。阿莫西林/克拉维酸、头孢呋辛、氨苄西林/舒巴坦耐药率2021年较2020年分别下降3.1%、4.2%、8.0%。近2年耐药率上升幅度大10.0%的抗菌药物有环丙沙星、美罗培南、厄他培南。此外，第2~4代头孢菌素类抗菌药物的耐药率波动在31.4%~56.2%，除头孢呋辛外，整体呈上升趋势，见表4。
3讨论
肺炎克雷伯菌是引起社区和医院获得性感染不可忽视的潜在病原体。当宿主出现免疫功能受损、合并严重的基础疾病、长时间卧床等抗菌防御屏障消失时，可引起广泛的感染，包括血液感染、泌尿系感染、呼吸道感染和肝脓肿等，若不控制则发展成为重症肺炎、脓毒血症、化脓性脑膜炎等急重症并可能导致死亡[6]。
2020至2021年，广东省中医院共分离非重复肺炎克雷伯菌2 502株，2年间全院肺炎克雷伯菌的分离率整体维持在10.9%~11.2%，均低于CHINET中国细菌耐药监测报道的全国平均数据[7-8]。两年里肺炎克雷伯菌的标本来源以痰液为主，占比达44.6%，随后依次为尿液和血液。在一项多中心调查中发现在痰液、咽拭子等的呼吸道标本中，肺炎克雷伯菌的分离率已经跃居至第1位[9]。不过，有必要考虑痰液标本较血液、体液标本可能存在较多的定植菌和污染菌[10]，过多的痰液标本可能会导致肺炎克雷伯菌的检出比例上升，因此，建议临床医生应提高无菌部位标本送检率。
产ESBLs是肺炎克雷伯菌产生耐药性且能迅速广泛传播的部分原因，并导致感染肺炎克雷伯菌的患者死亡率升高[11]。2020至2021年产ESBLs肺炎克雷伯菌的分离率总体呈下降趋势，分离率排前五的科室，除外血液科，产ESBLs肺炎克雷伯菌分离率均呈现下降趋势，这与抗菌药物应用的规范化管理，包括抗生素级别准入制度、对高级别的头孢菌素和碳青霉烯类药物的限制使用，以及提高药敏结果准确率、加强重点人群的预防措施有关。上述措施降低了肠杆菌目细菌产生ESBLs的风险，这在其他文献中也有所报道[12]。
随着碳青霉烯类抗菌药物临床广泛应用，CRKP检出率呈逐年上升的趋势，这也给公共卫生和抗生素治疗带来极大挑战[13]。2020年、2021年CRKP分离率分别为4.6%和11.7%，呈明显上升的趋势，但总体低于全国平均水平[7-8]。在分离率排前五的科室中，所有科室CRKP分离率均呈现上升趋势，其中2020年、2021年重症医学科的CRKP分离率均占据首位，这可能与重症医学科患者病情严重、病因复杂、抵抗力低等原因有关。再者，由于住院时间延长及抗生素的长期使用，重症医学科患者CRKP感染的风险被放大。此外，重症医学科空间有限，交叉传播甚至爆发的情况极为常见[14]。我们继续对肺炎克雷伯菌耐药情况进行分析，结果表明2020至2021年肺炎克雷伯菌碳青霉烯类耐药率稍低于全国平均水平[7-8]，但整体呈现上升趋势。美罗培南近2年耐药率上升幅度更是大于10.0%，所以肺炎克雷伯菌的耐药情况仍不容乐观。众所周知，医疗设备或其他设备如空调、水槽等未正确消毒或清洗都可以作为CRKP的载体从而增加细菌传播的风险[15]。同时医务人员的防护服和手套未正确使用或丢弃也会引起患者的院内感染[16]。另一方面，受新冠肺炎疫情影响，2020年就诊的外地、外省病人数量明显减少，2021年下级医院和外地转诊的病人数量才开始增加，此类病人多数经历了多种抗生素的治疗，往往对多种抗生素耐药，只能接受更高级别的抗生素的治疗。综上可能是导致CRKP分离率及碳青霉烯类抗菌药物耐药率上升的原因。
药敏结果显示肺炎克雷伯菌对大多数类别的抗菌药物的耐药率整体呈上升趋势，这与中国抗菌药物监测网(CHINET)所阐述的结果一致[7-8]。近年来随着替加环素和多粘菌素的使用频次增加，已经有研究表明替加环素耐药率也在迅速增加[17]。再者，虽然多粘菌素早在二十世纪50年代就被批准用于治疗，但其治疗窗很窄，并且有可能导致严重的肾毒性[18]。所以在碳青霉烯类耐药的情况下，抗生素替代方案十分有限。随着肺炎克雷伯菌碳青霉烯类耐药率的不断攀升，采取了如下的应对措施：加强临床医生抗生素使用的培训与考核，并设立不同职称的抗生素级别的准入制度，严格把握抗生素使用指征，提高药敏结果准确率，药师会诊制度等，以期望减少医院获得性耐药菌的出现，避免出现无药可用的尴尬局面，但是远期效果还需要持续追踪。
综上所述，2021年较2020年ESBLs肺炎克雷伯菌分离率降低，然而CRKP分离率上升明显且碳青霉烯类抗菌药物的耐药情况不容乐观。医院感染控制部门应引起高度重视，临床上应加强对肺炎克雷伯菌感染的监测与预防控制，并根据实时的肺炎克雷伯菌的流行病数据更加慎重、科学地使用抗菌药物来减缓肺炎克雷伯菌的耐药上升趋势。
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