SCI论文（www.lunwensci.com）
摘要：目的 探讨非小细胞肺癌( NSCLC ) 患者术前白蛋白碱性磷酸酶比值( AAPR ) 与临床预后的关系， 以期为改善 NSCLC 预后 提供依据。 方法 回顾性分析海安市人民医院于 2018 年 3 月至 2020 年 3 月期间收治的 78 例 NSCLC 患者的临床资料， 所有患者均于术后 随访 2 年， 检测所有患者术前 AAPR 水平， 采用受试者工作特征( ROC )曲线分析术前 AAPR 水平对患者预后的诊断价值， 以 ROC 曲线 最佳截断值 0.47 为临界值， 将患者划分为低 AAPR 表达组( 35 例， 术前 AAPR<0.47 )与高 AAPR 表达组( 43 例， 术前 AAPR ≥ 0.47 )。 分析术前 AAPR 水平与患者临床病理特征的关系; 比较低 AAPR 表达组与高 AAPR 表达组患者的生存率; 通过 Cox 比例风险模型分析 影响 NSCLC 患者预后的相关因素。结果 78 例 NSCLC 患者术前 AAPR 的平均水平为( 0.43±0.17); 78 例 NSCLC 患者均顺利完成随 访， 无数据删失， 随访 2 年期间共死亡 24 例， 2 年总生存率为 69.23% (54/78)。 ROC 曲线分析显示， AAPR 诊断 NSCLC 患者预后的曲 线下面积( AUC )为 0.841. 灵敏度为 0.715. 特异度为 0.827. 最佳截断值为 0.47 ;低 AAPR 表达组临床分期为Ⅰ ~ Ⅱ期的患者占比显著 低于高 AAPR 表达组( P<0.05 ); 低 AAPR 表达组患者 2 年生存率显著低于高 AAPR 表达组( P<0.05 ); 对 78 例患者预后进行 Cox 比 例风险模型分析发现， 肿瘤 TNM 分期Ⅲ期、术前 AAPR<0.47 及术后无辅助化疗是影响 NSCLC 患者预后的独立危险因素( HR= 2.250 、 2.863 、2.578 ，均 P<0.05 )。 结论 术前 AAPR 与 NSCLC 患者的临床预后密切相关，其对 NSCLC 患者的预后评估亦具有较高的应用价 值，且肿瘤 TNM 分期Ⅲ期、术前 AAPR<0.47 及术后无辅助化疗是患者术后预后不良的重要危险因素。
关键词： 非小细胞肺癌,白蛋白碱性磷酸酶比值,生存期,预后
Correlation research between preoperative albumin-to-alkaline phosphatase ratio and clinical prognosis of patients with non-small cell lung cancer
SHEN Jie 1. ZHANG Xinyue 2*
(1.Department of Laboratory Medicine, Haian People's Hospital; 2. Department ofGeneral Surgery, Haian People's Hospital, Nantong, Jiangsu 226600. China)
Abstract: Objective To investigate the relationship between preoperative albumin-to-alkaline phosphatase ratio (AAPR) and clinical prognosis of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC), to expect to provide basis for improving the prognosis of NSCLC. Methods The retrospective analysis of the clinical data of 78 cases NSCLC patients admitted by Haian People's Hospital from March 2018 to March 2020 was conducted, all patients were followed up for 2 years after operation, the preoperative AAPR levels of all patients were detected, the diagnostic value of preoperative AAPR level for the prognosis of patients was analyzed by receiver operating characteristic (ROC) curve, the best cutoff value of ROC curve was 0.47. and which was acted as the critical value, all patients were divided into the low AAPR expression group (35 cases, preoperative AAPR<0.47) and the high AAPR expression group (43 cases, preoperative AAPR ≥ 0.47) according to the critical value. The relationship between preoperative AAPR level and clinicopathological characteristics was analyzed; the survival rate of patients in the low AAPR expression group and the high AAPR expression group were compared; the related factors affecting the prognosis ofNSCLC patients were analyzed by Cox proportional-hazards model. Results The mean preoperative AAPR level of 78 cases patients with NSCLC was (0.43±0. 17); 78 cases NSCLC patients all completed follow-up successfully, and without data deletion, there were 24 cases died during the follow-up period of 2 years, the overall 2-yeasr survival rate was 69.23% (54/78). ROC curve analysis showed that, the area under the curve (AUC) of ROC curve for the preoperative AAPR level diagnosed the prognosis of NSCLC patients was 0.841. the sensitivity was 0.715. the specificity was 0.827. the best truncation value was 0.47; the proportion of patients with clinical stage Ⅰ ~ Ⅱ stage in the low AAPR expression group was significantly lowerthan that in the high AAPR expression group (P<0.05); the 2-year survival rate of patients in the low AAPR expression group was significantly lower than that in the high AAPR expression group (P<0.05); the results of the Cox proportional-hazards model analyzed the prognosis of 78 patients showed that, TNM stage Ⅲ preoperative AAPR<0.47. and without postoperative adjuvant chemotherapy were the independent risk factors for affecting the prognosis of NSCLC patients (HR= 2.250. 2.863. 2.578. all P<0.05). Conclusion Preoperative AAPR is closely related to the clinical prognosis of NSCLC patients, which also has higher application value in the prognosis evaluation of NSCLC patients, and the TNM stage Ⅲ stage, preoperative AAPR<0.47 and without postoperative adjuvant chemotherapy were the important risk factors for the postoperative poor prognosis of NSCLC patient.
Keywords: Non-small cell lung cancer; Albumin-to-alkaline phosphatase ratio; Survival period; Prognosis
非小细胞肺癌( non-small cell lung cancer, NSCLC)是肺癌最为常见的类型，患者早期症状不明显，临床上确诊 时多已处于中晚期，即使经过手术治疗，5 年生存率仍较 低 [1] 。免疫炎症反应在肿瘤的发生、发展过程中发挥重要 作用，并与患者临床预后有关，术前分析 NSCLC 患者预 后的相关影响因素，对于临床上治疗方案的及时调整和延 长患者生存期具有积极的指导意义。白蛋白(ALB)是可 用于肿瘤疾病患者预后预测的常用指标，参与人体的免疫 炎症反应调节，能反映机体营养状态 [2] ;白蛋白碱性磷酸 酶比值(AAPR)是 ALB 与碱性磷酸酶两者的比值，能综 合反映机体炎症和营养状态，已被研究指出与前列腺癌、 食管癌、膀胱癌等疾病的预后密切相关，并可用于患者的 预后评估 [3-4]。而目前关于 AAPR 与 NSCLC 患者预后的 关系尚不明确，AAPR 同样可能在肺癌患者预后的评估中 具有较高的应用价值。因此，本研究主要探讨 NSCLC 患 者术前 AAPR 与临床预后的相关性，以期为改善 NSCLC 预后提供依据，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 回顾性分析海安市人民医院于 2018 年 3 月至 2020 年 3 月期间收治的 78 例 NSCLC 患者的临床 资料。其中男性 47 例，女性 31 例;年龄 43~82 岁，平 均(59.32±8.17 )岁;鳞癌 40 例，腺癌 34 例，其他 4 例。纳入标准：符合《中国晚期原发性肺癌诊治专家共识 ( 2016 年版)》[5] 中 NSCLC 的诊断标准，并经手术治疗者; 肿瘤 TNM 分期 [6] Ⅰ ~ Ⅲ期者;术前未接受其他抗肿瘤治 疗者;术前 1 周接受 ALB 与碱性磷酸酶检测者;术后完 成 2 年随访，随访资料完整者等。排除标准：合并严重器 质性疾病、严重感染、免疫系统或血液系统疾病者;既往 存在其他恶性肿瘤者;低度恶性肿瘤、癌肉瘤、肉瘤样 癌等患者;出现癌细胞远处转移者;术后 1 个月内死亡者 等。本研究经院内医学伦理委员会审核批准。
1.2 研究方法 ①所有患者均于术前 1 d 采集清晨空腹静 脉血 3~5 mL，采用生化分析检测仪(日本 OLYMPUS 公 司，型号：OLYMPUS AU2 700 型)对患者血清 ALB、碱 性磷酸酶水平进行检测，并计算 AAPR。②采用受试者工作特征曲线(ROC)分析术前 AAPR 对 NSCLC 患者术 后预后的诊断价值。③以术前 AAPR 诊断 NSCLC 患者 术后预后的 ROC 曲线最佳截断值 0.47 为临界值，将患者 划分为低 AAPR 表达组(35 例，术前 AAPR<0.47)与高 AAPR 表达组(43 例，术前 AAPR≥ 0.47)，对比分析术 前 AAPR 水平与患者临床特征的关系。临床特征主要包 括性别、年龄( ≥ 60 岁、<60 岁)、肿瘤 TNM 分期、组织 病理类型(腺癌、鳞癌、其他)、吸烟史、KPS 评分、手 术方式(肺叶切除、双肺叶切除、全肺切除)、肿瘤直径 ( >3 cm、≤ 3 cm )、术后辅助化疗、是否合并糖尿病等情 况。④所有患者均进行随访追踪至死亡日期或术后 2 年， 随访方式为电话或门诊，频率为 1 次 /3 个月，记录患者术后的生存情况与肿瘤复发转移情况，采用 Kaplan-Meier 法绘制生存曲线， 并行 Log-rank 检验进行生存分析，统 计患者的总生存时间(OS)，比较低 AAPR 表达组与高 AAPR 表达组患者的生存率。⑤采用 Cox 比例风险模型 分析影响 NSCLC 患者术后预后的相关因素。
1.3 统计学方法 采用 SPSS 20.0 统计学软件分析数据， 计数资料以 [ 例 (%)] 表示，采用 χ2 检验;计量资料均符 合正态分布且方差齐，以 ( x ±s) 表示，行 t 检验;采用 ROC 曲线分析术前 AAPR 对 NSCLC 患者术后预后的诊 断价值;采用 Kaplan-Meier 绘制生存曲线，行 Log-rank 检验进行生存分析;采用 Cox 比例风险模型分析影响 NSCLC 患者术后预后的相关因素。以 P<0.05 为差异有统 计学意义。
2 结果
2.1 术前 AAPR 水平及其预测 NSCLC 患者术后预后的 ROC 曲线分析 78 例 NSCLC 患者术前 AAPR 的平均水 平为(0.43±0.17); 78 例 NSCLC 患者均顺利完成随访， 无数据删失，随访 2 年期间共死亡 24 例，2 年总生存率 为 69.23%。ROC 曲线分析显示，术前 AAPR 预测 NSCLC 患者术后预后的 AUC 为 0.841 (标准误 0.046.95%CI： 0 .752~0 .931 )，差异有统计学意义(P<0 .05 )，敏感度 为 71 .50%，特异度为 82 .70%，最佳截断值为 0.47.见 图 1.
2.2 生存曲线分析 低 AAPR 表达组中有 17 例患者死亡， 高 AAPR 表达组患者中有 7 例患者死亡， 低 AAPR 表达组 患者 2 年生存率显著低于高 AAPR 表达组，差异有统计学 意义(P<0.05)，两组 NSCLC 患者的 Kaplan-Meier 生存曲 线如图 2 所示。
2.3 术前 AAPR 水平与患者临床病理特征的关系 以术 前 AAPR 诊断 NSCLC 患者术后预后的 ROC 曲线最佳截 断值 0.47 为临界值，将患者划分为低 AAPR 表达组( 35 例，术前 AAPR<0.47)与高 AAPR 表达组(43 例，术前 AAPR ≥ 0.47)。低 AAPR 表达组中临床分期为Ⅰ ~ Ⅱ期 患者占比显著低于高 AAPR 表达组，差异有统计学意义 (P<0.05)，见表 1.
2.4 影响 NSCLC 患者预后的 Cox 比例风险模型分析 单 因素分析的结果显示，肿瘤 TNM 分期为Ⅲ期、合并糖 尿病、术前 AAPR<0.47、术后未辅助化疗患者的 2 年生 存率分别显著低于肿瘤 TNM 分期为Ⅰ ~ Ⅱ期、未合并糖 尿病、术前 AAPR ≥ 0.47、术后辅助化疗患者，差异均 有统计学意义(均 P<0 .05 )。将单因素分析中有相关性 的 4 项因素引入 Cox 比例风险模型分析发现， 肿瘤 TNM 分期Ⅲ期、术前 AAPR<0 .47 及术后无辅助化疗是影响 NSCLC 患者预后的独立影响因素，差异均有统计学意义 (HR= 2.250、2.863、2.578.均 P<0.05)，见表 2.
3 讨论
NSCLC 是临床上较为常见的呼吸系统恶性肿瘤， 其临 床症状与原发病灶位置及其转移情况密切相关，具有发病率高、易复发及病死率高等特点，为提高患者生存率必须 重视筛查，早期诊断和规范化治疗。本研究 78 例 NSCLC 患者术后 2 年生存率为 69.23%，与王晓东等 [7] 研究结果 一致。近年来，随着医疗技术的不断进步和发展，肺癌的 诊治技术也逐步完善，其治疗效果获得了较大的改善，但 仍不能较好地改善患者的预后情况。因此临床上对NSCLC 患者的术后预后情况进行预测和评估对于尽早调整治疗和 干预方案并改善患者预后具有重要意义。
AAPR 是 ALB 与血清碱性磷酸酶的比值，ALB 能反 映出机体营养状态和全身免疫反应，肿瘤患者由于自身营 养不良和肿瘤免疫反应等，可影响肝脏合成 ALB，进而引起机体免疫能力下降，抵抗癌细胞的能力减弱 [8-9]。碱 性磷酸酶在肿瘤细胞上皮- 间质转化和骨转移中发挥重要 作用，并能通过嘌呤信号通路影响炎症反应，其水平升高 可提示机体存在严重的全身炎症反应 [10- 11] 。因此 AAPR 可 较好地评估患者机体炎症和营养状态。近年来，AAPR 被 认为是与肿瘤疾病预后具有密切联系的指标，相关研究证 实， 术前 AAPR 水平与肺癌患者的中位生存期和无进展生 存期有关， 若术前 AAPR 水平降低预示着患者经手术治疗 后预后不良的风险增加 [12] 。本研究中，ROC 曲线分析显 示，术前 AAPR 预测 NSCLC 患者术后预后的 ROC 曲线 AUC 为 0.841.敏感度为 71.50%，特异度为 82.70%，最 佳截断值为 0.47.提示术前 AAPR 水平对 NSCLC 患者术 后预后具有较好的预测价值。此外， 低 AAPR 表达组患者 2 年生存率显著低于高 AAPR 表达组， 提示术前 AAPR 水 平与 NSCLC 患者术后预后密切相关。分析原因可能为， AAPR 值降低，提示机体可能存在营养不良、免疫功能低 下等，间接提示肿瘤细胞侵袭性较强，增加了患者术后出 现复发、转移等预后不良的风险，进而降低患者 2 年生存 率 [13- 14];且胡珊珊等 [15] 在研究 AAPR 对 NSCLC 患者临床 结局的影响时，亦发现 AAPR 水平降低与 NSCLC 患者术 后生存率降低有关。
本研究中 Cox 比例风险回归模型分析结果显示， NSCLC 患者术后 2 年生存率与患者肿瘤 TNM 分期、合 并糖尿病、术前 AAPR 和术后辅助化疗显著相关， 且肿瘤 TNM 分期Ⅲ期、术前 AAPR<0.47 及术后无辅助化疗是影 响NSCLC 术后患者预后的独立危险因素，可见AAPR<0.47 与NSCLC 患者的预后不良密切相关。肿瘤 TNM 分期与患 者的病情严重程度直接相关，TNM 分期为Ⅲ期的 NSCLC 患者相比于Ⅰ、Ⅱ期患者在术后具有更高的复发和转移风 险，因而预后不良的风险较高 [16- 17] ;术后辅助化疗能抑制癌细胞扩散和增殖，提高临床治疗效果，降低术后复发 率 [18]，因此临床上针对Ⅲ期患者可在术后制定辅助治疗策 略，如放化疗、靶向药物治疗等， 并做到密切随访， 以预防 复发或转移， 提高生存率， 改善患者预后。术前 AAPR 水 平较低时，提示机体氧化应激反应增加，从而使碱性磷酸 酶活性增强，促使焦磷酸盐途径引发血管钙化，从而导致 冠状动脉血管改变，引发相关心血管疾病，因此生存率较 低 [19-20]。因而， 临床上可通过检测NSCLC 患者术前 AAPR 以筛选患者术后预后不良的高危人群，并及时调整治疗和 干预方案，以帮助延长患者生存期，改善预后。
综上，术前 AAPR 水平与 NSCLC 患者术后预后密切 相关，其对 NSCLC 患者术后预后评估亦具有较高的预测 价值， 且肿瘤 TNM 分期Ⅲ期、术前 AAPR<0.47 及术后无 辅助化疗是 NSCLC 患者术后预后不良的危险因素，临床 可针对上述因素实施针对性干预，改善预后。
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