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摘要： 急性创伤性凝血病( ATC )是严重创伤患者早期出现的急性凝血功能障碍，是威胁患者生命安全的严重并发症之一。了解 ATC 的发病机制及治疗进展有助于 ATC 的临床早期诊断与干预。因此，现就近年来国内外关于 ATC 发生的早期风险预测、发病机制、 早期诊断及相关的治疗进展进行综述，以期为临床治疗 ATC 提供有效依据。
关键词： 急性创伤性凝血病,发病机制,研究进展
急性创伤性凝血病( acute traumatic coagulopathy, ATC)是指由于大出血及组织损伤后激活凝血、纤溶、抗 凝途径，在创伤早期出现的急性凝血功能紊乱，其病理 生理过程复杂。目前认为，ATC 是多种因素共同作用的结 果。MACLEOD 等 [1] 研究发现，ATC 是创伤患者死亡的独 立危险因素，在住院创伤患者中发病率约为 16.3%，在轻 度创伤患者中的发病率约 11%。由此可见， 严重创伤后 ATC 的发生率较高，其危害较大，早期识别与干预 ATC 或可改善严重创伤患者的预后，对严重创伤患者的治疗有 重要的临床意义，应引起临床医务工作者的关注。因此， 本研究就 ATC 发生的早期风险预测、发病机制、早期诊 断及相关的治疗进展作如下综述，以期提高临床工作者对 ATC 的关注。
1 严重创伤患者并发 ATC 的早期风险预测
对严重创伤患者并发ATC 的早期风险预测， 可更早地 预防 ATC 的发生。国内的一项临床研究以凝血酶- 抗凝血 酶复合物(TAT)与纤溶酶 -α2 纤溶酶抑制剂(PIC)比值 评价凝血- 纤溶失衡程度，预测颅脑损伤的患者发生 ATC 的风险， 其结果显示， TAT/PIC 比值降低， 预示 ATC 发生 的风险较大 [2] 。系统性的评分预测模型可能是严重创伤患 者并发ATC 早期风险预测较为理想的手段， 目前有多个评 分预测模型可早期预测ATC 的发生风险， 但均未广泛应用 于临床。主要的有以下 4 种 [3] ：①创伤严重程度特征评分 ( ASCOT) 是第一个发表的院前 ATC 临床预测工具，其 通过患者的 5 个院前变量(血压，体温，是否胸部减压、 车辆卡压及腹部损伤)来进行评分;②创伤严重程度评分 ( TRISS)是根据入抢救室的入院情况、血压及损伤分布 情况进行预测评分;③院前预测模型( PACT)是利用多因 素(包含年龄、损伤机制、休克指数及格拉斯哥昏迷评分 值，以及到达医院的心肺复苏情况和气管插管时机)来确定患者发生ATC 的风险;④贝叶斯网络模型是一种通过人 工智能技术“学习”变量值的预测系统。前 3 种评分预测 模型相对简单，可操作性强，但由于缺乏大样本及多中心 的临床研究验证，目前并未广泛使用;而贝叶斯网络模型 虽然准确性好，但由于其操作及计算较为复杂，缺少其中 某一输入就会对建立的模型产生偏差，因此应用受限。
2 ATC 的发病机制
ATC 的发病机制较为复杂， 目前尚未明确， 但主要认 为其与凝血系统功能紊乱有关，同时受到其他系统的影响。 正常情况下，机体凝血系统和纤溶系统处于动态平衡中， 一旦受到创伤、出血、休克等因素的影响，机体凝血和抗 凝血，纤溶和抗纤溶之间则会失去平衡。患者就诊时，受 到血液稀释、炎症因子及内环境紊乱的影响，也会加重凝 血功能障碍，进而引发 ATC。
2.1 组织损伤与内皮损伤 创伤发生后，大量出血可导 致凝血因子和血小板在血管外凝血和血管壁内血栓形成 过程中被大量消耗，大量输血可能导致凝血功能障碍， 甚至可能发生出血、弥散性血管内凝血( disseminated intravascular coagulation, DIC)等严重并发症。同时，红细 胞的丢失亦可影响机体的止血，研究显示，当红细胞比容 低于 30% 时，循环红细胞通过减少轴向血流，对原发性 止血有重要影响 [4] 。组织因子(TF)是凝血反应的始动因 子，广泛表达于各种组织，是凝血过程的启动者，激活 V 因子和Ⅶ因子，然后活化凝血酶，最终活化纤维蛋白形 成凝血。组织损伤导致 TF 大量进入血液循环中，导致外 源性凝血级联反应，从而使凝血因子和血小板耗竭，造成 ATC。此外，激活或发生凋亡的内皮细胞和血小板也释放 大量 TF，促进了 ATC 的发生发展。
2.2 活化蛋白 C 蛋白 C 途径是机体抗凝系统重要组成 成分。活化蛋白 C 在抑制凝血酶的产生及其他凝血因子活性的同时，还可促进纤溶酶形成，此双重作用在 ATC 发病机制中意义重大。有研究显示，失血性休克发生发展 中，蛋白 C 途径会发生瞬间激活现象，介导凝血过程 [5]。 创伤早期休克导致的低灌注能上调内皮细胞内血栓调节 蛋白(TM)的表达量，TM 与凝血酶结合成 TM- 凝血酶 复合物，其在缺乏钙离子的情况下能够放大蛋白 C 的激 活效应，而活化蛋白 C 可抑制纤溶酶原激活剂抑制物 1 ( PAI- 1 )活性，引发纤溶亢进，进一步形成凝血障碍 [6]; 而创伤后期，因炎症反应消耗蛋白 C，患者机体又出现高 凝状态，导致组织二次遭受缺血性损害。上述研究证实， 活化蛋白 C 在调节 ATC 方面有着关键作用，且在调节低 灌注和休克后细胞毒性方面的作用也具有重要性。有研究 发现，ATC 的发生与凝血因子活性整体降低相关，活性下 降的程度取决于休克的严重程度 [7]。
2.3 凝血因子及纤维蛋白原异常 有研究分析了 876 例 ATC 患者的凝血因子数据，结果显示，V 因子和Ⅷ因子异 常与创伤后死亡率密切相关 [8] 。而 V 因子和Ⅷ因子水平 在 ATC 患者中减少，可能与活化蛋白 C 水平升高相关。 一项体外研究表明，输注纤维蛋白原浓缩物能改善由血液 稀释所致的凝血功能障碍，提示纤维蛋白原的减少在凝血 障碍过程中起到一定的作用 [9] 。凝血酶是止血过程中的核 心物质，凝血酶激活后可将纤维蛋白原转化为纤维蛋白， 导致纤维蛋白链形成，并可激活血小板、白细胞及血管内 皮参与止血。然而，凝血酶也会刺激内皮细胞产生组织纤 维蛋白溶酶原激活因子(t-PA)，这种作用被称为继发性 纤维蛋白溶解。缺氧、肾上腺素及血管加压素等其他因素 也可刺激内皮细胞释放 t-PA，被称为原发性纤维蛋白溶 解，两种作用均可导致纤维蛋白溶解增加。创伤性休克诱 导的组织灌注不足也被证明可促进内皮产生 t-PA，最终导致 ATC 患者的 t-PA 水平升高，进而导致纤维蛋白的溶解 增加，造成以低纤维蛋白原血症为主的低凝状态，表现为 各种部位严重出血，增加 ATC 发生风险。
2.4 血小板功能障碍 RAMSEY 等 [10] 研究发现，与健 康对照组相比，ATC 患者的血小板活化和聚集水平显著 降低，提示血小板功能障碍与创伤性脑损伤患者病情具 有密切相关性。此外，张昕等 [11] 通过检测并分析创伤 患者血小板功能障碍早期分子标志物，结果显示，血浆 TAT、PIC、TM 及组织纤溶酶原激活物 - 抑制剂 1 复合物 (t-PAIC)在 ATC 形成与发展中有着重要的参与作用，其中 TAT、TM、t-PAIC、PIC 可作为凝血酶生成的分子标志物， 直接证实凝血系统的活化。血小板计数是创伤患者输血需 求与预后的关键决定因素，而大量输注悬浮红细胞、新鲜 冰冻血浆及晶体胶体液均可能引发稀释性血小板减少症。上述研究进一步证实，创伤后血小板计数减少和血小板功能障碍均与 ATC 的发生和预后密切相关。
2.5 其他机制 目前关于 ATC 发病机制涉及多方面的因 素，不同地域的患者表现不同的凝血状态对创伤后凝血功 能亦可产生不同的影响;同时，创伤后自主神经功能失调 也是 ATC 的发病机制之一 [12]。
2.5.1 特殊地域环境 高原地区的人生活在缺氧状态下， 凝血功能被长期激活，当急性颅脑损伤( traumatic brain injury, TBI)发生时，血小板和凝血因子可能处于过量消耗 状态，导致低凝血状态和再次出血的危险，增加 ATC 发 生风险，进而成为引起凝血障碍的独立因素。
2.5.2 自主神经功能障碍 自主神经功能障碍是指患者 体内自主神经功能发生异常而导致的症状。有研究表明， ATC 中的自主神经功能障碍表现为交感神经的兴奋和副 交感神经的抑制，给予肾上腺素受体阻滞或交感神经切除 术能产生抗炎、抗纤维蛋白溶解及内皮保护作用，提示自 主神经系统功能障碍在 ATC 发病机制中的关键作用 [13]。
3 早期诊断
ATC 的治疗主要依据正确诊断和预测，应尽早诊断，尽 早采取治疗措施， 但目前对于ATC 的诊断标准尚未明确， 若未及时诊断与治疗，难以控制出血，将进一步恶化。 3.1 凝血功能的检测 目前临床上多依据凝血功能指标 变化来诊断 ATC，通过光学或电学等方法检测活化部分 凝血活化酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)等指标，ATC 的早期实验室诊断标准为(其中 任一项)： ① PT > 18 s ;② APTT > 60 s ;③ TT > 15 s ;④ 凝血酶原时间比值(PTr )> 1.2 [14]。
3.2 血栓弹力图( TEG )的检测 与常规实验室检查相 比，TEG 能够更早地检测到凝血指标变化。TEG 可从一份 血样中监测从凝血开始至血凝块形成及纤维蛋白溶解的全 过程;同时对凝血因子、纤维蛋白原、血小板聚集功能及 纤维蛋白溶解等方面进行凝血全貌的检测，其结果不受肝 素类物质影响，弥补了传统凝血检测项目的不足。国内研 究显示，TEG 检测可动态监测颅脑损伤患者早期凝血功能 变化，有效识别 ATC 的发生情况，并可用于颅脑损伤后 ATC 患者预后水平的早期评估 [15]。但也有研究报道，使 用 PT 标准化和凝血酶原国际标准化比值作为参考标准， 评估 TEG 和旋转血栓弹力(ROTEM)测定对成人创伤 出血患者 ATC 的诊断准确性，结果显示，没有发现关于 TEG 准确性的证据，也没有发现关于 ROTEM 准确性的 证据 [16]。
4 治疗进展
由于 ATC 发病机制的复杂性，目前关于 ATC 临床治 疗并没有统一的方案。早期识别并控制急性出血，积极纠 正全身凝血功能障碍是ATC 临床治疗的重要策略。ATC 的治疗包括损害控制性复苏(DCR) 、输注血液制品、使用 止血药物 [ 氨甲环酸(TXA) 、凝血酶原复合物(PCC)、 重组因子Ⅶ a ( rF Ⅶ a ) ] 等，治疗目的在于控制出血，稳 定血压，重建凝血机制 [17]。
4.1 DCR 创伤性凝血功能障碍与过多的液体复苏相关， 故而延伸出一个概念：DCR。随着 DCR 的出现，创伤性 出血性休克的复苏经历了一个转变，其是指在创伤性出 血患者中实施的液体复苏模式，主要依据是与积极止血 有关的特定血流动力学复苏目标，目的是预防或纠正致 命的低体温、酸毒症及凝血障碍，进而降低 ATC 的发生 风险。DCR 的主要原则包括：输注晶体量的最小化，允许 性的低血压 [ 目前的建议是在出血控制之前，维持平均动脉压在 65 mmHg( 1 mmHg = 0.133 kPa)和(或)目标收 缩压在 80~90 mmHg，以免加重出血，直到其出血得以控 制 ]，输血 / 血制品比例平衡，以及凝血病的目标导向校 正 [18] 。一项临床研究对严重多发伤患者实施 DCR，结果 显示，DCR 可减少患者创伤出血量，改善凝血功能，降低 创伤性凝血障碍的发生风险和死亡风险，缩短患者的住院 时间，因此，对于严重创伤患者实施 DCR 具有重要的临 床治疗价值 [19] 。目前认为，由于 DCR 通过控制输液速度 与输液量，在维持机体基本血液灌注量的同时可有效减轻 再灌注损伤，减少了对凝血因子的稀释作用，从而降低了 ATC 的发生风险。
4.2 输注血液制品 输注血液制品是创伤性出血患者 临床治疗中重要的复苏手段之一。目前可获得的大量数 据仅支持使用新鲜冰冻血浆(FFP)∶红细胞∶血小板为 1 ∶ 1 ∶ 1 的比例对严重创伤、休克及出血未控制的患者进 行复苏，其生物学基础来源于创伤性急性凝血异常的存在 及常规血液制品的稀释性质。一项探讨不同成分输血比例 对多发性创伤患者输血后凝血功能、血液指标及炎症因子 水平的影响的研究结果显示，FFP ∶红细胞控制在 1 ∶ 1 可 显著改善患者凝血功能障碍与血常规指标，但炎症因子 水平较高 [20] 。早期的血浆复苏对于严重出血患者具有很 好的止血效果，但若只输注高剂量 FFP 则复苏效果不佳， 只有联合高剂量的 FFP、冷沉淀及血小板治疗，补充的纤 维蛋白原才能产生持续的凝血效果。吕伟琦等 [21] 通过对 ATC 患者进行输血治疗联合纤维蛋白原对比单用输血治 疗的方案，结果提示，纤维蛋白原联合输血治疗 ATC 可 减少输血量，减少因输血导致的血液传播疾病的传播风 险。其他的血液制品如浓缩的凝血因子，因其可以立即使 用，不需要进行血型匹配，且风险较低，可被推荐使用。
4.3 止血药物的使用 新一代的止血药物主要包括具有 抗纤维蛋白溶解、促进凝血及替代纤维蛋白功能不足等三 类作用的药物。对创伤患者给予止血药物的目的在于控制ATC 的发生发展，减少创伤急性出血，是创伤急性出血 复苏的主要措施之一，进而提高患者存活率。
4.3.1 TXA 一项体外关于 TXA 对促进凝血功能和纤维 蛋白溶解的影响的研究显示，TXA 不影响纤维蛋白溶解酶 的活化，但可减少纤维蛋白原的分解，对出血患者早期给 予 TXA 治疗可预防纤维蛋白原大量分解 [22]。因此，TXA 的治疗作用与增强凝血功能有关，同时可降低机体纤维蛋 白溶解，以避免 ATC 的发生，进而降低创伤出血患者的 死亡率。
4.3.2 PCC 一项纳入 85 例 TBI 患者的临床研究，比较 了输注 PCC 与 rF Ⅶ a 对于创伤患者的疗效，结果显示， 在 PCC 输注组中血红蛋白和 FFP 输注量明显下降，死亡 率及住院费用也相对较低，提示 PCC 治疗 TBI，对改善 患者的凝血功能是安全有效的，同时降低了治疗成本，减 少了医疗资源的使用 [23]。
4.3.3 rF Ⅶ a rF Ⅶ a 最初开发和批准用于治疗血友病和 先天因素不足的患者，目前也逐渐被应用于控制危及生命 的大出血。在治疗严重出血患者的标准干预措施中，对有 危及生命的严重出血患者使用 rF Ⅶ a 是一种安全有效的 治疗方法。rF Ⅶ a 作为严重出血干预措施的辅助治疗药物， 在其剂量小于 90 mg/kg 体质量的情况下可获益。有研究表示，使用低剂量的 rF Ⅶ a ( 20 μg/kg 体质量)对于治疗 TBI 患者的凝血功能障碍安全有效，且不增加血栓栓塞事件的 发生风险，并且可有效地防止进行性出血性损伤的出现， 从而降低 ATC 的发生风险 [24] 。但也有不同观点认为，不 同剂量的 rF Ⅶ a 对创伤出血和凝血的作用是没有明显差 异的，这可能与创伤后的严重酸毒症导致了 rF Ⅶ a 治疗 失败有关。
4.4 其他治疗 目前对于 ATC 的治疗尚无针对性治疗方 案，故各创伤治疗中心所应用的治疗方案也不同，但原 则上，对于 ATC 的治疗重点集中在原发病的治疗和出血 控制等方面。岳茂兴等 [25] 经过长期临床工作与基础研究 中发现“维生素 B6 联用丰诺安(20AA 复方氨基酸)新 疗法”可用于严重创伤或术后继发 ATC 患者的治疗，其 主要机制是，通过为机体代谢提供充足的底物、辅酶及 强大动能支撑，保护了重要脏器的功能，从而为急危重 症患者赢得决定性治疗和进一步支持治疗的宝贵时间， 降低患者病死率。LETSON 等 [26] 发现在重度出血性休克 大鼠模型中采用腺苷、利多卡因、镁离子(ALM 合剂) 联合超小剂量 7 .5% 氯化钠溶液( 0 .7~1 .0 mL/kg 体质量 ) 进行复苏，相比较于单独使用 7 .5% 氯化钠溶液复苏而 言，可在 5 min 内改善大鼠平均动脉压及凝血功能，在60 min 内使凝块稳定性得到进一步改善，并可将高纤维蛋 白溶解情况恢复至基线水平。从而也表明 ALM 合剂或可用于 ATC 患者的液体复苏;另外，ALM 合剂还能通过保 护免疫细胞数量，抑制系统炎症，改善血小板聚集，纠正 凝血病，来预防不可控制的外伤性出血，避免 ATC 的发 生。组蛋白脱乙酰酶抑制剂(VPA)应用于休克患者，能 够显著减少胶原蛋白、花生四烯酸及二磷酸腺苷诱导血小 板聚集，同时显著提高血凝块的强度与血凝块形成率，表 明其能够在增强血凝块完整性的同时，发挥选择性的血小 板保护作用，或可成为 ATC 治疗研究的选择 [27]。
5 小结与展望
近年来， 随着国内外学者对 ATC 研究的不断深入， 对 于ATC 有了更多的了解和认识， 但其复杂的病理生理学机 制目前仍未完全阐明。对于ATC 的临床治疗目前没有统一 的具体实施方案，建设多学科协作的创伤中心，以尽早地 控制出血、监测并改善全身的凝血功能障碍为主要治疗原 则。同时， 应提高临床一线工作者对 ATC 的认识和关注， 采取相应的治疗措施改善严重创伤患者的预后。然而，目 前关于ATC 的早期风险的评估、早期的识别诊断及治疗等 诸多方面仍面临很多的难题，需要更多的临床研究进一步 探索和实践。
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