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摘要： 卵巢储备功能下降( DOR )是女性以内分泌紊乱和生育能力下降为主要表现的常见疾病，若治疗不及时可发展为卵巢早衰 ( POF ) ，严重影响女性生殖功能和生活质量。因此，如何有效改善卵巢储备功能是当今医学界研究的热点之一。中西医治疗 DOR 具 有不同的特点和优势，现就中西医对 DOR 的病因病机和治疗情况进行综述，以期为临床诊治提供理论基础和新的思路。
关键词： 卵巢储备功能下降,发病机制,中西医疗法
卵巢储备功能下降(diminished ovarian reserve，DOR ) 是指卵巢内储存的可募集的卵泡数量减少和(或)卵母细 胞质量下降，可导致卵巢功能下降，引起患者生育能力降 低，临床主要表现为月经稀发、经量减少，甚至闭经、不 孕等一系列围绝经期的临床症状，如不尽早干预将逐渐演 变成卵巢早衰(premature ovarian failure，POF)，严重影响 患者的生殖健康和生活质量。因此，对于 DOR 患者亟需 进行早期干预与预防，保护卵巢功能，提高患者的生活质 量和生育功能。中西医是两个不同的医学体系，从不同论 点出发，治疗 DOR 具有不同的优势，故现将 DOR 的中西医发病机制和治疗方法的研究进展进行综述，为提高妊 娠率、避免 POF 的发生提供一定的参考。
1 病因病机
1.1 西医病因病机 DOR 的发生除卵巢功能的生理性衰 退外，还与遗传学因素、医源性因素(放疗、放疗、手术 等)、感染因素、自身免疫性疾病、心理社会因素及不良 生活习惯等有关。上述病因可通过以下机制导致 DOR 的 发生，如基因组 DNA 突变和表观修饰的改变、端粒缩短 和端粒酶活性下降、卵巢微环境的改变(包括卵巢免疫功 能的改变、卵巢间质的改变及细胞因子的改变等)、氧化应激损伤、卵泡池的耗竭、卵巢血供受阻等 [1] 。近年来有 研究发现，线粒体遗传的异常(包括线粒体数量变化、线 粒体 DNA 片段缺失、突变等)亦可加速卵母细胞的凋亡， 引起 DOR [2]。
1.2 中医病因病机 中医古典医籍中并没有 DOR 的专 门记载，但根据其临床表现，多将其归属于“月经后 期”“血枯”“闭经”“经水早断”“不孕症”等范畴。古 代文献中关于其论述大都指出其发病本于“肾”，如《素 问 ·上古天真论》中记载：“女子七岁肾气盛……七七任脉 虚，太冲脉衰少，天葵竭，地道不通，故形环而无子也。” 描述了肾-天癸- 冲任-胞宫生殖轴的生理特点。《傅青主 女科》中提到：“经水出诸肾，肾水足则月经多，肾水少 则月经少。”强调了肾气的盛衰与经血的充盈有直接的关 联。中医认为，肾藏精，为先天之本，生殖之根，肾中精 气的盛衰，天癸的至竭，影响月经的盈亏，子嗣的有无; 同时肾虚阴阳失调，心、肝、脾失和形成气滞、血瘀、痰 凝等病理状态，冲任胞宫失养或瘀阻，最终导致 DOR 的 发生 [3]。
2 西医治疗
西医将 DOR 分为非生育期和生育期，非生育期患者 主要是补充性激素，改善临床症状，保存患者生育能力; 有生育需求的患者则积极试孕或直接应用辅助生殖技术进 行助孕治疗，在治疗周期中应用预处理药物 [ 脱氢表雄酮 ( DHEA)、生长激素(GH)] 及控制性超促排卵(COH) 方案以促进排卵。
2.1 生活方式干预 有研究表明，弥漫于环境中的化学 物质，如甲醛、多环类芳香族化合物可对哺乳动物的卵 巢产生不良影响 [4] 。现代社会生活节奏快、压力大，熬 夜、吸烟、饮酒、过量摄入咖啡因、高热量饮食等不良生 活习惯可直接影响生殖内分泌系统，加速卵巢功能衰退， 导致月经稀发、生育能力下降 [5] 。同时紧张、焦虑、抑郁 等不良情绪也会直接影响神经内分泌系统，使下丘脑-垂 体-卵巢轴分泌失常，从而影响卵巢功能 [6] 。因此，建议 DOR 患者尽早脱离有害环境或毒物，避免吸烟和被动吸 烟、酗酒及吸毒，减少塑料制品、杀虫剂及合成洗涤剂的 使用;同时建立健康的生活方式，规范饮食结构，低盐、 低糖饮食，多食用新鲜果蔬、鱼类、瘦肉等富含维生素和 多不饱和脂肪酸的食物，减少摄入碳酸饮料与油腻食品， 避免长时间或过度减肥;避免熬夜，保持心情舒畅，以上 均对改善卵巢功能有极大的帮助。
2.2 激素替代疗法( HRT ) HRT 即雌孕激素序贯疗法， 通过周期性补充外源性雌、孕激素，模拟人体正常的月经 周期，同时通过负反馈作用调节下丘脑 -垂体 - 卵巢轴， 降低内源性促性腺激素水平，恢复卵巢内残存卵泡对促性腺激素的敏感性，从而使卵泡复苏并排卵 [7] 。临床上常用 传统的激素替代疗法，即在补充雌激素(戊酸雌二醇)的 基础上，于月经后半周期加用孕激素促进内膜的脱落，也 可选用短效口服避孕药来建立人工周期。其中，雌二醇地 屈孕酮片(芬吗通)治疗 DOR 较传统激素替代疗法治疗 有效率更高，且可显著改善患者性激素水平，近年来逐 渐受到医生与患者的青睐 [8] 。然而口服给药吸收方式有缺 点，包括肠、肝的首过效应，在药物经胃肠道吸收后，通 过肠黏膜和肝脏时可被代谢灭活，使得进入体循环的药量 减少，降低药效;同时药物中的雌激素成分可促进肝脏合 成与凝血相关的血清球蛋白，促进血液高凝状态，增加血 栓栓塞性疾病的发生风险，而经皮给药由于药物储存在角 质层内，缓慢渗入表皮与真皮层血管内，不经过肝脏，可 避免首过效应，确保循环中雌二醇更接近生理水平，且较 口服用药安全性更高。有研究表明，当评估静脉血栓栓塞 风险时，经皮激素替代治疗是最安全的方案 [9] 。因此，临 床应用 HRT 时应严格把握适应证，有血栓栓塞个人史或 家族史、过度肥胖或有高血压的患者慎用 HRT，如需使 用，应减少剂量或选择经皮途径，定期随访检查患者凝血 功能变化，尽量避免不良反应的发生。
2.3 DHEA 预处理 雄激素在卵泡的募集和闭锁过程中 具有重要的调节作用。DHEA 作为一种具有雄激素活性的 激素，是合成甾体激素的必要底物，可在外周组织中转化 为更具活性的雄烯二酮、睾酮、雌酮等，通过上调促卵泡 激素受体(FSHR)和卵巢颗粒细胞中雄激素受体(AR) 促进卵泡生长，并通过抑制凋亡来预防卵泡闭锁 [10] 。另 外，补充 DHEA 还可通过调节卵泡发育相关因子如胰岛 素样生长因子( IGF- 1 )、骨形态发生蛋白 15 ( BMP- 15 ) 等改善卵母细胞质量，抑制卵巢颗粒细胞凋亡 [11] 。然而， 亦有相关研究提出，DHEA 预处理并不能改善窦卵泡、抗 缪勒管激素(AMH)及促卵泡激素(FSH)水平，且对于 体外受精-胚胎移植(IVF-ET)获卵率、临床妊娠率未见 明显获益 [12]。因此，DHEA 在 DOR 患者中的应用尚需进 一步开展大样本研究。
2.4 GH 预处理 GH 是由垂体前叶脉冲式分泌的一类肽 类激素，与垂体分泌的促性腺激素(Gn)相互影响，可直 接作用于下丘脑-垂体-卵巢轴，发挥生物学效应 [13]。GH 主要通过激活 IGF- 1 的生成或上调卵母细胞 IGF- 1 受体基 因的表达，间接改善卵母细胞质量。另外，GH 亦可能通 过激活三羧酸循环过程中相关酶的表达，或者增强线粒体 氧化磷酸化过程中某些蛋白的功能，从而提高线粒体活 性，改善卵母细胞功能。康卫卫等 [14] 研究表明，对于行 IVF-ET 的高龄 DOR 患者，黄体期应用 GH 可减少 Gn 的 用量，缩短 Gn 的使用时间，增加获卵数，获得高质量胚 胎，形成良好的妊娠结局。相关指南亦指出，对于 DOR 患者，GH 能够改善卵巢的反应性，提高活产率 [15] ，但目 前证据尚不充分，临床尚需大规模随机对照试验来验证 GH 的有效性、安全性及相关机制。
2.5 辅助生殖技术 现阶段，辅助生殖技术已成为治疗 DOR 不孕症患者的常规方法。在体外受精(IVF)周期， DOR 患者由于卵巢内残余卵泡稀少，卵母细胞质量欠 佳，常面临低获卵率、低优胚率及高流产率的风险。因 此，在 IVF 周期前使用药物干预，改善卵巢储备功能， 选择合适的卵巢刺激方案，对 DOR 患者均有重要意义。 如 COH 前使用口服避孕药、COH 前 1 个月经周期的黄体 期口服戊酸雌二醇预处理，或 COH 期间加用重组人黄体 生成素，均可改善卵巢反应性，有利于提高其获卵率与 妊娠率。对于 COH 方案，现阶段不推荐对 DOR 患者采 用高剂量促排卵药和多次卵巢刺激，建议评估患者卵巢 功能后，根据实际情况制定个体化的温和刺激和微刺激 IVF 方案，常用方案有微刺激、拮抗剂、自然周期、短方 案等 [16]。
3 中医治疗
中医治疗 DOR 重在从整体观念出发，辨证论治，同 时根据月经周期各阶段的生理特点分期论治，平衡气血阴 阳， 调理脏腑冲任， 补虚泻实。 DOR 主要责之于肾， 其中 肾精亏虚为发病的根本，且涉及心、肝、脾等主要脏腑。 故临床以补肾为治疗大法，结合患者体质、兼夹证候及月 经周期辨证论治，从而平衡脏腑气血阴阳。
3.1 中药治疗 中药治疗主要包括辨证论治与周期疗法。 近年来临床对于 DOR 患者进行调查研究与聚类研究总结 指出，DOR 常见的中医证型主要有肾精亏虚、肾虚肝郁、 脾肾阳虚、肾虚血瘀等证型，故组方应以补肾中药为主， 佐以疏肝解郁，健脾温肾，理气活血之法。补肾中药改 善卵巢功能的作用机制主要在于对下丘脑-垂体-卵巢轴 功能的改善，通过提高雌激素水平反馈性抑制 FSH，抑 制卵巢颗粒细胞凋亡，促进卵母细胞成熟，从而改善卵 巢功能 [17] 。临床常用药物有滋肾育胎丸、逍遥丸等。刘 思诗等 [18] 的研究表明，滋肾育胎丸可通过上调 B 细胞 淋巴瘤 / 白血病-2 ( Bcl-2)蛋白和下调 Bcl-2 相关 X 蛋白 ( Bax)蛋白表达，抑制卵巢颗粒细胞过早凋亡，从而起到 治疗 DOR 的作用。庞震苗等 [19] 研究发现，滋肾育胎丸 对于不同年龄段 DOR 患者的激素调节和不适症状改善均 有一定的疗效，且可增加 IVF-ET 患者的窦卵泡数，使患 者有机会获得更多卵子。
周期疗法是指基于月经周期的不同时期肾阴阳转化、 消长节律及气血盈亏变化的特点进行分期用药，以调节 肾-天癸-冲任-胞宫轴的一种治法。临床多根据经后期、经间期、经前期及行经期的气血阴阳变化不同，施以滋 肾养血-补肾活血-平补肾阴肾阳-活血化瘀之法。黄风 帆 [20] 的研究表明，补肾调周法对于改善肾阴虚型 DOR 患者的临床症状和垂体促性腺激素水平均优于单一中药 治法。
3.2 针灸治疗 针灸可通过对经络腧穴的刺激，兴奋多 巴胺系统，调节性腺轴功能，恢复生殖内分泌功能，从 而促进卵泡生长与卵母细胞成熟，改善卵巢功能。有实验 表明，针刺可通过提高模型大鼠卵巢颗粒细胞 Bcl-2 蛋白 与 mRNA 表达，降低 Bax 蛋白与 mRNA 水平，从而使卵 巢储备功能得到恢复 [21] 。现临床针灸取穴主要以辨证取 穴为主，肾虚是本病主要病因，故体穴常用任脉关元、足 太阴脾经三阴交、足太阳膀胱经肾俞，耳穴以内分泌、卵 巢、子宫多见，根据其伴随症状随证加减。李晓彤等 [22] 根据月经周期阴阳气血不同时期提出“分期取穴”的方 法：月经期多取百会、三阴交、地机、太溪、十七椎、次 髎等穴以活血行经止痛;经后期多选百会、中脘、气海、 关元、天枢、血海、归来、太溪等滋肾养血;经间期多选 百会、关元、大赫、卵巢、肾俞、次髎、复溜、太冲等穴 以补肾活血;经前期则选天枢、中脘、大赫、复溜，加关 元、气海、足三里温针灸以温阳理气。另外，研究表明临 床亦可选用穴位埋线法或经皮穴位电刺激加强对经络腧穴 的刺激，从而改善卵巢储备功能 [23-24]。
3.3 针药结合 自古医家就提倡针灸中药相结合的治疗 方法。研究表明，针灸联合中药治疗 DOR 可通过提高 卵巢内分泌功能、抑制卵巢颗粒细胞凋亡、抑制自身免 疫反应从而起到保留与恢复卵巢功能的作用 [25] 。动物实 验表明，针刺联合护卵汤与单纯药物及针刺治疗组相比， 可调节大鼠性激素 [FSH、促黄体生成素(LH)、雌二醇 ( E2 )、AMH] 和凋亡因子水平，促进卵泡生长，抑制卵泡 闭锁，从而改善卵巢功能 [26] 。中药结合针刺治疗可改善 DOR 患者性激素水平、窦卵泡数及卵巢血流，推测两者 联合可能与多角度、多靶点、多途径调节生殖轴的内分泌 状况，改善血液循环及微循环功能和卵巢血供，从而恢复 生殖轴的功能有关。
4 中西医结合治疗
西医激素替代疗法可直接通过补充激素达到预期效 果，辅助生殖技术可有效解决部分患者的生育需求，但西医 治疗花费较大、失败风险高、依赖性强、不良反应明显。中 医通过中药、针灸等方法针对患者具体情况辨证论治，调整 内分泌环境， 改善患者体质状况， 安全性高， 不良反应少， 但治疗周期相对较长。因此， 建议实施中西医结合治疗。中 西医结合治疗取长补短，既可快速调节性激素水平，又可调 整脏腑气血阴阳， 改善DOR 患者的临床症状。庞俏茹等 [27]研究提出， 选取 DOR 月经后期、过少患者， 在对照组口服 戊酸雌二醇环丙孕酮片治疗的基础上，结合补肾调经汤口 服治疗，可提高月经血量，调节内分泌性激素，改善卵巢 功能， 而且短期疗效稳定可靠。对于 DOR 合并不孕患者， 根据西医病机与中医“肾主生殖”理论，有专家提出“长 (卵)排(卵)并调， 数量质量并举”的两阶段疗法， 即先 以中医补肾为主， 佐以疏肝、健脾养血之法预处理， 待激活 自身卵泡库后再使用西药促排卵或行辅助生殖技术，达到 中西医的无缝对接 [28]。连方教授总结了中西医结合的辅助 生殖技术治疗经验：在进入 IVF-ET 周期前补肾调周， 调整 月经周期的节律，为卵泡募集与促排卵打下良好的基础;进 周后滋肾填精，联合外源性促性腺激素共助卵泡发育长养， 提高促排卵的成功率;同时针刺辅助， 调畅气血， 改善卵泡功能 [29]。
5 小结与展望
DOR 发病原因复杂多样，是一个渐进的发病过程， 而且病情严重，若不能得到及时有效干预治疗，极易发展 成 POF，严重影响患者生活质量和生殖健康。目前针对中 西医治疗 DOR 的研究颇多，但各有利弊，西医治疗见效 快，但价格昂贵、不良反应和禁忌证较多;中医治疗强调 整体观，以补肾为治疗大法，但存在治疗时间长，患者治 疗依从性差的缺点。可见，中西医治疗 DOR 均有不同的 优势，两者结合可取长补短，相辅相成，达到事半功倍的 效果。但中西医结合治疗的药理机制尚不完善，缺乏系统 完整的大样本研究，未来临床或实验研究需进一步探索中 西结合诊治思路，进一步研究其作用机制，为临床提供更 加规范、有效的治疗方案。
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