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摘要：颈动脉粥样斑块稳定性与缺血性脑卒中的发生密切相关，但影响斑块稳定性的机制尚不明确。本文就近几年来国内外有关影响斑块稳 定性的机制假说进行分析，以寻求影响斑块稳定性的原因。
关键词：易损斑块；颈动脉斑块；炎症假说
本文引用格式：张智鑫,王博.影响颈动脉斑块稳定性的机制研究进展［J］.世界最新医学信息文摘,2019,19（30）:95-96,98.
0引言
在全世界疾病范围内，脑卒中已成为病人死亡和残疾的主要 原因之一，该病具有高发生率、高致残率、高死亡率三大特点，影 响着全世界大约1400万人的生命健康⑴,我国脑卒中每年死亡 人数约100-200万，年增长速率达8.7%⑵,严重威胁着国民的生 活质量。所有的脑卒中中，缺血性脑卒中约占80%-85%，并且 高达20%的缺血性卒中是由颈动脉粥样硬化斑块引起的。既往 认为颈动脉粥样硬化导致管腔狭窄是引起缺血性脑卒中的关键 因素⑶。然而，临床上颈动脉狭窄继发的远端血流减少引起的缺 血性脑卒中发生率不高。进一步研究发现，颈动脉粥样硬化斑 块的性质一易损斑块与缺血性脑卒中的发生密切相关［4'8］O目 前对于影响颈动脉易损斑块形成的机制尚不完全清楚，受多种 内在因素和外在因素的共同影响，包括新生血管、炎性反应、氧 化应激、脉斑块的病理学结构等；并且这些因素是相互作用的， 不是单一起作用。本文就近几年来国内外关于影响颈动脉易损 斑块稳定性的相关进展综述如下。
1易损斑块的定义
上世纪80年代,Falk和Danvis将其等定义为“破裂斑块”回。 1989年，Muller提出了 “易损斑块”的概念，描述为具有破裂倾 向的、非阻塞性的粥样硬化斑块，［10］o此后，“易损斑块”这一概 念逐渐被学者们认可并接受。Naghavi等［11］进一步完善了易损 斑块的定义，将其定义为所有易于发生血栓，以及可能快速进展 成为罪犯斑块的粥样病变，而不仅仅指易破裂斑块，并建议将 “易损斑块”用来描述将来可能发生急性事件并导致并发症风险 的斑块。
2易损斑块的诊断标准
2.1主要诊断标准
（1）活动性炎症（炎症细胞浸润）；（2）薄纤维帽伴较大的脂 质中心;（3）内皮细胞脱落伴表层血小板粘附聚集;（4）裂隙/受 损伤的斑块;（5）重度狭窄。
2.2次要诊断标准
（1）表面钙化结节;（2）黄色闪亮斑块；（3）斑块内出血；（4） 内皮细胞功能障碍;（5）扩张性（正性）重塑。
3颈动脉易损斑块的发病机制：
3.1内皮损伤学说
1976年，Ross［13］在提出的损伤-应答反应学说中认为动脉 血管内皮损伤是动脉粥样硬化病变发生的始动环节。各种高危 因素（高脂血症、高血压、吸烟、糖尿病、高胰岛素血症、遗传因 素、慢性炎症、应激等）都可以不同程度的刺激和损伤血管内皮 细胞，使内膜失去光滑性和完整性，甚至使内皮细胞发生变性， 坏死，脱落，最终使其通透性增加，分泌功能受损。（1）当血管内 膜通透性增加时，内皮细胞会产生一种叫还原型辅酶U氧化酶 参与LD L的氧化［14］，氧化的LDL通过胞饮和跨膜方式大量沉 积于动脉壁上，ox-LOL是最重要的致动脉粥样硬化的因子。研 究表明，在ox-LDL等刺激因素的作用下内皮细胞可分泌部分单 核细胞趋化蛋白1（MCP-1），单核细胞在MCP-1选择性吸引作用 下穿越内皮细胞间隙进入内皮下随后分化为巨噬细胞。完整的 内皮细胞有清除ox-LOL的能力，当内皮细胞功能受损时需巨噬 细胞通过表面的特异性清道夫受体迁移至ox-LOL沉积部位识 别和清除沉积的LD Lo巨噬细胞吞噬大量脂质而形成泡沫细胞， 动脉中膜的平滑肌细胞（SMC）也通过损伤的内皮进入内膜，吞 噬o-xLOL形成泡沫细胞。这些泡沫细胞是纤维帽下粥样斑块 的主要成分，也是决定颈动脉斑块易损性的主要原因。另一方面, 纤维帽主要是由细胞外基质和SMC组成，而巨噬细胞分泌的基 质金属蛋白酶、胶原酶和弹性蛋白酶等可以降解细胞外基质，使 纤维帽变薄从而容易破裂诱发血栓形成［1叫（2）同时，当血管内 皮细胞受损时，损伤处暴露的胶原激活血小板和内源性凝血因 子刈，与此同时，损伤的内皮细胞会释放大量的组织因子，激活 外源性凝血途径，大量的血小板通过黏附，释放，聚集反应形成 血栓，当血栓体积变大和破裂时都会成为易损斑块。（3）内皮细 胞可分泌内皮依赖性舒张因子，其主要成分是NO.PGI2［16］o其 中一氧化氮可通过抑制单核细胞粘附于内皮细胞、限制血小板 聚集、抑制平滑肌细胞的增生、迁移及基质的分泌等发挥抗动脉 粥样硬化效应［17］;PGI2则通过扩张血管，抑制血小板聚集，调节 胆固醇代谢、抑制巨噬细胞聚集发挥抗动脉粥样硬化效应［18］;此 外内皮细胞还可以分泌使ADP变成具有抗血小板聚集作用的二 磷酸腺苷酶。然而当内皮细胞受损时，上述内皮细胞的屏障功 能，分泌功能都会受到影响。
3.2慢性炎症学说
早在1986年，美国Ross教授［19］第一次提出As是一种慢 性炎症性疾病，是人体内对损伤的一种过度防御反应。病理学 研究证实，颈动脉斑块内含有大量的炎症细胞和炎症因子，并且 斑块纤维帽中的炎性细胞与炎症因子数量与斑块的易损具有相 关性。在斑块中存在巨噬细胞、活化的T细胞、中性粒细胞、肥 大细胞等炎性细胞成分。单核巨噬细胞系统的激活是慢性炎症 的关键过程，（1）单核细胞在黏附分子和趋化分子的作用下，从 血管聚集到病灶处，转化为巨噬细胞，巨噬细胞可以氧化脂质形 成ox-LDL，并且通过特异性受体识别和摄取ox-LDL，转化为 泡沫细胞，此外巨噬细胞还可以吞噬、清除微生物和坏死组织。 （2）淋巴细胞、巨噬细胞、内皮细胞等可以分泌TNF、IL-1 IL-6 IL-8、MCP-1，C5a LTB4等炎症因子，这些炎症因子可以导致破 坏内皮细胞，诱导局部SMC凋亡，进一步扩大炎症反应。同时影 响斑块内基质的合成和降解，从而使细胞外基质减少，导致脂质 池扩大，纤维帽变薄，使斑块易于破裂。（3 ）巨噬细胞为淋巴细 胞呈递抗原，参与T细胞的抗炎反应。淋巴细胞激活是慢性炎 症中另一个关键过程。淋巴细胞同样在黏附分子和趋化分子的 作用下，从血管聚集到病灶处，B淋巴细胞接触抗原后可分化为 浆细胞，产生相应抗体，CD4T淋巴细胞接触抗原后产生大量细 胞因子，例如IFN-y IL-8干扰素、IL-6及MCP-1等，这些炎症 因子还可以刺激巨噬细胞分泌，形成两种细胞的相互作用。肥 大细胞、嗜酸性粒细胞等也在炎症反应中起到关键作用。所以 炎症因素是颈动脉斑块发生发展的核心因素，不仅参与斑块的 形成过程，而且在斑块的破裂和血栓形成中都起关键作用。
3.3单核巨噬细胞学说
脂纹是颈动脉粥样硬化内眼可见最早期的病变。脂纹的主 要成分是泡沫细胞，泡沫细胞主要来源于巨噬细胞和SMC，而 巨噬细胞来源于血液中的单核细胞。众所周知当内皮细胞受 到损伤时，可分泌多种黏附分子：白细胞黏附分子、细胞间黏附 分子,促进单核细胞粘附于血管内皮并在趋化因子诱导下迁移到内膜下，并进一步成为巨噬细胞。而这些趋化因子大部分 来源于巨噬细胞，巨噬细胞通过释放，TNF-a、单核细胞趋化蛋 白-l(MCP-l). IL-1等趋化因子激活白细胞表面的整合素，使 其构象发生改变，转变为与内皮细胞高亲和力的形式，并且刺 激白细胞以阿米巴运动方式到达炎症部位。巨噬细胞通过表 面的特异性清道夫受体迁移至ox-LOL沉积部位识别和清除沉 积的LDL形成泡沫细胞。此外巨噬细胞还有强大的氧化能力， 当LDL迁移至内皮下时，脂质被巨噬细胞氧化形成ox-LDL,所 以单核巨噬细胞在斑块形成过程中起到决定性作用。脂纹可进 一步进展为纤维斑块甚至粥样斑块，也可以恢复到原来水平， 决定因素就是泡沫细胞。进一步研究表明，巨噬细胞在动脉粥 样硬化中具有功能上的多样性，即巨噬细胞在动脉粥样硬化中 既有促进炎症作用，又有延缓斑块进展抗炎的作用。巨噬细胞 可分为Ml型和M2型，前者主要分泌大量促炎因子，如IL-6、 TNF-a、INF-y和IL-17,这些促炎因子扩大相关炎症、免疫反 应，加速斑块形成及破裂；后者主要分泌IL-10和转化生长因子 P等炎症抑制因子,减轻炎症反应，稳定斑块。Ml型和M2型巨 噬细胞可在特定的炎症因子作用下相互转换[20'21]o此外巨噬细 胞还会产生基质金属蛋白酶(MMPS)和解聚蛋白样金属蛋白酶 4 ( ADAMTS4 )降低斑块的稳定性。MMPS主要是MMPS-2,8, 9起作用，据有关实验表明当机体处于正常情况下时基质金属蛋 白酶2,8,9可以测到较低浓度，当颈动脉血管内皮发生病理性 损伤时，血管壁内的巨噬细胞、T淋巴细胞等均会迅速产生大量 的基质金属蛋白酶2,8,9,该酶通过降解细胞外基质，使纤维帽 变薄，斑块趋向不稳定。此外，基质金属蛋白酶-8还能破坏血 管内皮屏障，加速斑块的形成仅2】。所以，基质金属蛋白酶与斑块 稳定性有着密切的关系，通过观察其数值变化能在一定程度上 判断斑块的稳定程度。同样的ADAMTS4也可作用于细胞外基 质成分使其降解,从而减低斑块稳定性凶】。
3.4氧化应激反应学说
颈动脉斑块的稳定性与氧化应激关系密切，是斑块的发展过 程中的关键因素。当人体内活性氧的产生和清除失去原有的平 衡，就会导致氧化应激反应。当活性氧增加时,会导致LDL的氧 化,形成0X-LDL, ox-LOL是最重要的致动脉粥样硬化的因子， 它可以损伤血管内皮细胞，导致内皮细胞的完整性和功能破坏， 加速导致斑块的形成。同时在ox-LDL等刺激因素的作用下内 皮细胞可分泌部分单核细胞趋化蛋白1(MCP-1),吸引单核细胞 穿越内皮细胞间隙随后分化为巨噬细胞，巨噬细胞通过其表面 的清道夫受体大量摄取ox-LDL,形成泡沫细胞，当泡沫细胞对 ox-LDL的摄取超出了其清除能力时，泡沫细胞会死亡，从而形 成不断扩大的坏死核心导致斑块的不稳定的发生网。ox-LDL 还可刺激内皮细胞和巨噬细胞表达基质金属蛋白酶。主要是基 质金属蛋白酶-2(MMP2)和基质金属蛋白酶—9(MMP-9 ), MMP- 2、MMP-9能特异性地降解细胞外基质，导致斑块纤维帽变薄和 斑块破裂
[25]o此外ox-LDL具有免疫原性，能特异性激活很多炎 症因子和炎症细胞，还能促进巨噬细胞和内皮细胞分泌单核细 胞趋化蛋白-1、白介素-6、8和肿瘤坏死因子-a等炎症性细胞 因子，引起炎症细胞的大量浸润、聚集，导致内皮细胞和平滑肌 细胞坏死，并使坏死核心不断扩大,从而增加斑块的不稳定性。 此外一些研究表明p_羟基_p_甲基戊—酰辅酶A(HMG-COA) 还原酶抑制剂可以延缓颈动脉斑块的进展内，进一步证明了氧 化应激与颈动脉易损斑块密切相关。
3.5血流动力学学说
血流动力学是导致颈动脉斑块不稳定的关键外在因素，研 究发现低切应力是导致易损性斑块形成的关键因素，而较低的 切应力是易损斑块的独立预测因子四。血流动力学中低切应 力主要通过内皮细胞膜上的受体，细胞间连接信号，和基底粘 连蛋白等将切应力传导进入细胞即，从而调节细胞的功能。低 切应力能增强内皮层的通透性，增加内皮细胞吸收氧化型低密 度脂蛋白(oxidizedlowdensitylipoprotein, ox-LDL), ox-LDL 是 关键致动脉粥样硬化因子。低切应力也能激活内皮细胞核因子 k B(nuclearfactor- k B, NF- k B)的表达，而抑制血管保护因子一
1 氧化氮NO的表达【28】。NF- K B可刺激细胞粘附分子(VCAM-1), 细胞间粘附分子(ICAM-1)和E选择蛋白的表达,这些粘附分子 在细胞表面大量表达，诱导单核细胞和平滑肌细胞迁移进入内 膜，同时降低了炎症细胞在内皮层上的滚动速度。导致炎症的 大量聚集，增加了斑块的不稳定性。
随着斑块的扩大进一步向内腔扩张，血管狭窄处近心端将 形成高切应力，高切应力可能通过抑制平滑肌细胞的增殖，促进 平滑肌细胞的凋亡，高切应力可导致内皮层大量分泌Plasmin
1291 (一种巨噬细胞分泌特定金属基质蛋白酶前体蛋白的强特异激 活剂),Plasmin刺激MMP大量表达，进而大量降解细胞外基质， 导致纤维膜变薄和斑块破裂。
4结语
总之，斑块稳定性取决于多种内在和外在因素的相互作用。 通过研究颈动脉易损斑块形成机制，寻求稳定易损斑块的方法， 将在预防和治疗急性缺血性脑卒中起到关键性作用。各种因素 对斑块稳定性的影响程度和具体机制仍有待进一步研究。
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