间型6地中海贫血药物治疗进展论文

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摘要：P地中海贫血是我国南方地区常见的遗传性贫血性疾病，规律输血和强有力的除铁是治疗地中海贫血的常规手段，但由于我国的血源 供应紧张和去铁治疗费用高昂，给患者的治疗带来了不便。部分中间型p地中海贫血患者并不依赖规律输血，可以通过药物治疗促进胎儿血红 蛋白合成来提升血红蛋白水平，改善患者的生活质量。本文就现有的用于治疗中间型p地中海贫血的主要药物作一综述。

关键词：中间型p地中海贫血；胎儿血红蛋白；药物治疗

本文引用格式：任全，尹晓林.中间型P地中海贫血药物治疗进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(30):71-73.
Advances in Drug Therapy of Beta-thalassemia Intermedia

ABSTRACT: Beta-thalassemia is a common hereditary anemia in southern China. Regular blood transfusion and powerful iron removal are two routine therapies. However, due to the tight blood supply and high cost of iron removal treatment in China, it brings inconvenience to the treatment of patients. Therefore, some of thalassemia intermedia patients do not rely on regular blood transfusions, can improve their quality of life by promoting fetal hemoglobin synthesis through drug therapy. In this article, the main drugs for the treatment of thalassemia intermedia are reviewed.
      KEY WORDS: Thalassemia intermedia; Fetal hemoglobin; Drug therapy

0引言

      p地中海贫血(P-Thalassemia )是我国南方常见的遗传性 溶血性贫血，其病理机制是由于患者P珠蛋白基因突变或缺 失而导致P珠蛋白链合成障碍，不能正常合成血红蛋白(Adult hemoglobin, HbA, a₂P₂),游离的a珠蛋白链通过形成包涵体(a₄) 沉积在红细胞内，破坏红细胞，导致溶血和无效造血^［1］。根据 疾病的严重程度，P地中海贫血可分为重型(thalassemia major， TM)、中间型(thalassemia intermedia，TI)及轻型(thalassemia trait, TT )^［气 通常而言，轻型和基因携带者并不需要治疗;TM患 者需定期输血和去铁治疗才能长期生存^［3］。虽然输血和去铁是 本病的常规治疗手段，但因长期输血及不规律去铁所造成的铁 超载引起的并发症给患者带来诸多痛苦［气胎儿血红蛋白(Fetal hemoglobin，HbF，a₂y₂)是胎儿期的主要血红蛋白，可代偿HbA 发挥功能^［5］，对于缓解P地贫患者的临床症状有重要意义^［6］。中 间型P地中海贫血(thalassemia intermedia , TI)患者能维持相对 较高的血红蛋白水平，部分患者不依赖输血，很大程度上依赖于 HbF的高表达^［7］。如何通过药物诱导珠蛋白基因簇中的Y珠蛋 白基因的表达，重新开放Y珠蛋白基因从而提高HbF水平，改善 患者临床症状，是近年来TI非输血治疗的研究热点。以下就其 主要相关药物进行综述。

1羟基脲

        羟基脈(Hydroxyurea , HU)是FDA批准的镰状细胞贫血 (Sickle cell disease，SCD )治疗主要推荐药物。HU作为一种核 苷二磷酸还原酶抑制剂，可以阻止核苷酸还原为脱氧核苷酸，选 择性地抑制DNA的合成。研究表明，HU提高HbF可能的机制 是由于药物作用在细胞周期S期，选择性杀伤晚期红系祖细胞， 使含HbF的红细胞亚群取得生长优势间。此外，药物代谢释放 一氧化氮(NO)可介导P38丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen- activated protein kinase，p38 MAPK)途径，诱导 HbF 的生成^［91_o

          HU在TI的临床治疗中，通常以10mg/kg/d的剂量开始，根 据患者治疗反应可考虑逐步加量至20mg/kg/d ^［101_o El-Beshlawy 等^［11］对100例TI患者进行了 8年的随访，患者治疗总体有效率 为79%,接受治疗1月后即可出现血红蛋白上升，约33%的患 者Hb可有2g/dl的提高，但在长期治疗中发现存在疗效下降的 趋势^［1气HU治疗TI具有良好的疗效和经济性，对于低龄人群 也有良好的耐受性^［13］，可一定程度减少疾病相关并发症的发生 ^［1气尽管如此，仍有部分患者对HU的治疗没有反应。Karimi等 凹所收治的106例TI患者疗程结束后的治疗有效率和显效率 仅为42%和11%。为对比不同剂量之间的疗效差异，Bohara等 ^［16］将患者分为10mg/kg/d和20mg/kg/d治疗组，结果表明高剂量 HU( 20mg/kg/d)对骨髓的抑制作用较大，主要表现为白细胞数 目的减少。因此在使用HU治疗时，需根据患者白细胞水平及时 调整用药量，避免出现粒细胞缺乏等情况发生^［12］。此外，多项研 究已经证实HU治疗TI的疗效与XmnI-HBG2的多态性密切相 关，即存在^gY-158T/T基因型患者疗效反应好，是HbF表达水平 增高的关键性因素之一 ^［17］。同时，KLF10基因的多态性也与疗 效有密不可分的关系^［18］，而与性别、年龄、是否切脾无关^［11］。

2益髓生血颗粒

        益髓生血颗粒是由吴志奎课题组研制的中药复方制剂，其能 有效改善骨髓造血微环境^［19］，促进有效造血并诱导HbF合成， 改善患者贫血症状。其可能的机制:(1)促进骨髓有核细胞a珠 蛋白稳定蛋白(alpha-Hemoglobin stabilizing protein, AHSP)的 表达^［20］。AHSP可作为分子伴侣结合和稳定游离的a珠蛋白 链，阻止包涵体(a4)的形成，从而降低后者对红细胞的氧化损 伤^［21］;( 2 )提高p38MAPK磷酸化水平，通过表观遗传修饰诱导Y 珠蛋白基因的表达，进而促进HbF的合成^［22项3)激活骨髓有核 细胞谷氨酰半胱氨酸连接酶催化亚单位(GCLC )和硫氧还蛋白 (TRX)抗氧化基因的表达^［23］。

        吴志奎教授^［24］通过多次临床验证，治疗TI患者218例， 观察3个月，单纯TI患者(183例)平均Hb水平可由治疗前的 7.51±1.66g/dl 升至 8.52±1.92g/dl，HbF 比例自 41.00±27.75% 升至45.79±29.10%;TI复合血红蛋白E患者(35例)平均Hb 水平由治疗前的7.61±1.04g/dl升至9.17±1.24g/dl，HbF自 20.68±12.76%升至26.62±13.93%。治疗期间患者肝肾功能 无异常变化，无明显不良反应，停药后疗效可维持4个月左右， 对小儿TI患者也有一定的临床疗效^［25］。与HU联合用药能进一 步提升Hb和HbF，并能一定程度上弥补羟基脈降白细胞的不良 反应吧
3 DNA甲基化转移酶抑制剂

Y珠蛋白基因的阶段特异性表达涉及到DNA甲基化修饰调 节。DNA 甲基化酶 1 (DNA methyltransferase 1，DNMT1 )抑制 剂可以阻断DNA甲基化，重新激活Y基因转录。早在1982年 就有学者尝试应用5-氮杂胞苷治疗地中海贫血,但因其较强的 骨髓毒性目前在临床上已被淘汰。地西他滨(decitabine，DAC) 作为新一代DNA甲基化酶抑制剂［27］，在狒狒模型中，以DAC 0.5mg//kg/d的剂量皮下注射10天后，骨髓红系前体细胞Y珠蛋 白基因启动子区域DNA甲基化水平由74.4%降至36.4%。y/ 类P珠蛋白比例自6.5%±8.1%升至37.8%±17.3%㈣。将地西 他滨与人红系祖细胞体外培养，3天后即出现y珠蛋白链的最大 开放效果㈣。在临床治疗中，Koshy等[30]率先以低剂量DAC(0.15- 0.30 mg/kg)治疗8例SCD患者，患者HbF水平由治疗前的 3.55%±2.47%升至13.45%±3.69%，药物相关不良反应为中性 粒细胞数减少，伴有血小板数目升高。随后，Olivieri等时对6 例TI患者予DAC 0.2 mg/kg治疗，患者Hb和HbF水平分别从 治疗前的 7.88 ±0.88 g/dl 和 3.64 ± 1.13g/dl 升至 9.04±0.77 g/dl 和4.29±1.13g/dl，贫血症状得到部分缓解，但明显增多的血小 板数目严重影响了患者的疗程。本课题组尝试以超低剂量DAC 联合HU治疗TI[321，初始予6例患者超低剂量DAC( 5-7mg/m2/ d)连用3天，每2周重复给药1次，连续治疗12周，累积剂量 达40-56mg/m2,给药间隔期间予HU剂量20mg/kg/d。至疗程结 束时，仅1例患者达到有效标准(Hb上升大于1.5g/dl) ；4例Hb 水平无变化,所有患者血小板数目上升。

4促红细胞生成素

        促红细胞生成素(Erythropoietin，EPO )可以有效的刺激骨 髓中红系祖细胞的增殖、分化和成熟^[33]，能特异性的促进Y基因 的表达，可能由于EPO促使红细胞的增殖和成熟同步加速，缩 短了 HbA的生成周期，从而提高HbF水平。同时EPO可能作 为抗氧化剂缓解溶血性贫血的症状^[3气 向P地贫小鼠模型注射 EPO( 5000u/kg )可观察到抗氧化物质如超氧化物歧化酶、过氧 化氢酶等的升高，显著降低氧化应激反应和细胞膜的脂质过氧 化作用时。单独应用EPO或联合丁酸盐治疗p地中海贫血，可 促进患者的红细胞生成，诱导HbF表达，明显减少输血频率。

        Asadov Ch等^[36]纳入58例TI患者，使用EPO 10000IU皮 下注射3次/周，连续治疗6个月，患者平均Hb升高了 3.7g/ dl,显示出较好的疗效，无明显不良事件的发生,且观察发现Hb 上升水平与患者的血清EPO基线水平呈负相关。达贝泊汀-a (a-Darbepoetin, DAR )是高糖基化的重组人促红细胞生成素 (rHuEPO )类似物，Singer 等"使用 DAR 4.5ug/kg/w (相当于 EPO 20000U 3次/周)对10例患者进行治疗，治疗8周后，8例 患者Hb上升超过1.0g/dl,40%的患者Hb可超过1.5g/dl，疗效 与治疗前患者Hb及基础EPO水平相关，这与Asadov Ch的研究 相一致。但停药2至4周后，血红蛋白水平又恢复至治疗前水平， 可见需要持续的EPO刺激才能克服患者的无效造血。Elalfy MS 等^[涸使用EPO联合HU治疗输血依赖的TI患者，治疗后37.5% 的患者可脱离输血,50%的患者Hb得到2g/dl以上的提高，对于 脾切除以及治疗前HbF水平在40%以上的患者尤其有效。

       但注射给药途径及较为昂贵的费用限制了其广泛使用，当患 者出现严重贫血或并发感染且不能耐受输血治疗时，可以进行 短期的治疗㈣。


5沙利度胺

        沙利度胺是一种合成的谷氨酸衍生物，由于其抗炎、抗血管 生成及抗肿瘤作用而作为免疫抑制剂广泛运用于多种血液肿瘤 的治疗㈣。同时，沙利度胺也是一种HbF诱导剂，其能有效增 强源于p珠蛋白基因突变的造血干细胞(HSCs)红系祖细胞中 GATA-1和EKLF的表达，诱导y珠蛋白基因表达HbF^[41]。其 机制可能是通过诱导ROS介导的p38 mitogen-activated protein kinase MAPK途径，选择性开放Y基因"气

           沙利度胺治疗地贫最早的案例是由Aguilar-Lopez等^[43]在 2008年报道，1例女性患者，服用沙利度胺初始剂量为100mg/d, 用药3月后Hb水平从4.6g/dl上升至7g/dl。此后6年维持治疗， 血红蛋白水平可以维持在7.6〜10.6g/dl,无需输血。随后陆续有 相关个案报道^[44'⁴⁶¹,本课题组成员^[47]纳入7例TI患者进入研 究，分为非输血依赖组(4例)和输血依赖组(3例)，以50mg剂 量每晚口服观察3个月。在非输血依赖组中，治疗2周后，患者 血红蛋白即出现平均1.0±0.5g/dl的提升，并随着治疗时间的延 长进一步升高，至疗程结束，所有患者Hb增加均超过2g/dl,平 均血红蛋白提升3.2±1.2g/dl。而在输血依赖组中，1例患者经 过一个月的治疗便脱离输血，血红蛋白能维持在10g/dl以上；余 下2例患者输血量较前减少〉50%的同时，血红蛋白也有＞1g/ dl的提升。在所有患者中，除2例患者有轻微的便秘外，未见其 他不良反应发生，治疗过程中无需进行剂量调整，对药物有良好 的耐受性。长期疗效观察中，Chen等^[48]以50mg/d为起始剂量 治疗9例TI患者(8例需定期输血)，治疗过程中药物逐渐增加 至耐受剂量，并持续最大剂量1年，最大剂量可至200mg/d。治 疗1月后患者Hb有所改善，治疗3月后Hb中位数自治疗前 5.13±2.15g/dl 升至 10.38±1.19g/dl；治疗 6 个月，8 例患者的 HbF平均值自治疗前的35.67±26.82%升至75.67%±14.64%, 其中2例患者HbF显著升高，分别由3.9%和2.7%升至98.6% 和97.5%。所有患者治疗后无需再行输血治疗，脾脏长度由治疗 前肋下8.19±3.10cm缩小至5.49±1.80cm。期间患者对药物耐 受性良好，没有出现神经病变或其他药物相关副作用。
临床观察表明，经沙利度胺治疗1月后多数患者HbF水平 得到显著提高，贫血症状较治疗前明显缓解，在有限的观察期 间内，坚持用药可以维持药物疗效,无严重不良事件发生，有相 对较高的安全性。但目前有关的文献报道均为回顾性分析，缺 乏前瞻性的研究结果。由解放军第九二三医院注册的首个沙利 胺治疗中间型P地中海贫血的II期临床试验已经完成，有望为 进一步的治疗提供更多的信息(https://clinicaltrials.gov/show/ NCT02995707 )。

6小结

          在TI的临床治疗中，尽管有这些令人鼓舞的结果，医生们仍 在不断地的探索与尝试。作为治疗主要推荐药物的羟基脈，由于 其对患者血红蛋白的提升能力有限，长期服用疗效有下降的趋 势，不得不寻求新的药物来代替。传统中药方剂益髓生血颗粒疗 效确切，可与羟基脈联合应用以弥补后者降白细胞的不良反应。 地西他滨对TI患者也有一定的疗效，但疗效不甚理想。价格昂 贵的EPO,建议在特殊情况下联合可使用以改善患者临床症状。 沙利度胺对中间型P地中海贫血中疗效显著，患者耐受性好，在 有效的观察期内未见严重不良事件发生，具有较高的安全性,有 望成为新的治疗选择。由于目前缺乏较大样本量的研究，尚不足 以在临床上大范围推广，未来仍需要进一步临床试验加以验证。

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