梅毒的细胞免疫学及其发病机制研究进展论文

　　摘要：  梅毒是一种多发于 20~39 岁性活跃人群的慢性、系统性、危害性极大的性传播疾病，主要通过黏膜或受伤的皮肤传播，其临 床表现复杂多样，几乎可侵犯全身各组织器官。机体对于梅毒螺旋体( TP )的免疫应答过程十分复杂，固有免疫、细胞免疫及免疫逃逸 均参与该过程，且细胞免疫在梅毒一期阶段主要是清除 TP ，而在梅毒二、三期阶段也存在着明显的细胞免疫抑制。因此，现就梅毒的 发病机制、梅毒患者的细胞免疫学反应方面进行综述，以期为临床诊治提供参考。

 

　　关键词：  梅毒;  梅毒螺旋体;  细胞免疫学;  发病机制

 

　　梅毒属于一种慢性、接触性传染病，由机体感染梅 毒螺旋体(TP)所致，主要通过性接触传播，也可以通过 胎盘传给下一代而发生胎传梅毒。疾病的每一个发展阶段 都有不同的临床症状，且具备重复感染的特点，因此，临 床上对于梅毒是无法完全根治的。梅毒的发病机制较为 复杂，有研究报道，其在一定程度上与机体的细胞免疫具 有重要的关系，TP 进入人体后，机体随之产生细胞免疫和 体液免疫，通过一系列免疫应答予以限制或消灭，一般认 为细胞免疫是清除 TP 的主要方式，体液免疫保护作用有 限 [1] 。梅毒患者感染 TP 后，虽然机体可逐渐产生针对 TP 的免疫力，但 TP 的免疫是不完全的，大多数患者不能完 全清除 TP，最终将演化为慢性迁延性疾病 [2] 。故本研究 主要对梅毒的发病机制、梅毒患者的细胞免疫学反应方面 进行综述，以期对该病的控制与治疗提供理论依据。

 

 

　　TP 含有表面抗原， 能刺激机体产生特异性凝集抗体及 螺旋体制动抗体或溶解抗体，与雅司螺旋体有交叉反应。 TP 的特异蛋白 [ 重组 TP 蛋白 TP0965 (rTp0965) ] 可使得 人脐静脉血管内皮细胞(HUVECs)的单核细胞趋化蛋白- 1 ( MCP- 1 ) mRNA 及蛋白表达水平升高， 从而增加内皮细 胞通透性，使单核细胞募集并通过内皮细胞层迁移，最终引 起内皮屏障功能障碍而导致感染 [3-4]。重复基因 K(TprK) 是 TP 中较为重要的致病因子， 其属于亚家族Ⅲ， 具有最强 的细胞免疫反应靶点和免疫原性， TprK 变体的存在是由于 宿主免疫压力所引起，进一步表明，宿主选择性针对特异 性 TprK 表位产生 TP 免疫反应，可使得机体在感染 TP 的 过程中， 出现新的 TprK 变体免疫选择， 从而证实了在 TP 感染过程中存在的抗原变异，同时TprK 的多样性被认为与TP 的免疫逃逸密切相关。 TpF1 属于 TP 编码中的一个小分 子铁蛋白， 其作为 TP 的主要抗原之一， 在梅毒发病早期可 在血清中呈高表达，具有较高的敏感性，其作用机制主要 在于，其可以对机体内的炎症因子白细胞介素 -8 ( IL-8 ) 的信号通路进行激活， 进而促进 HUVECs 的增殖。此外， 有研究发现， 在晚期梅毒患者机体中， 当 TpFl 被激活后， 会导致机体 HUVECs 分泌 IL-8 、CC 家族趋化因子配体 20 ( CCL20)等炎症因子，进而促进血管出现炎症反应、机 体内血管的生成及心血管疾病的发生发展 [5]，故而 TpFl 在 晚期(二期、三期)梅毒患者中具有一定的作用，也许对 机体的 IL-8 因子进行更为深入的研究， 可为控制梅毒患者 的疾病进展提供一定的指导意义，进而促进梅毒血清免疫 学的发展。

 

 

 

　　2.1    固有免疫  在梅毒感染初期，固有免疫细胞可以识 别 TP 抗原信号，激活相关免疫细胞功能，从而启动固有 免疫应答并给适应性免疫细胞传递抗原信号，刺激 T 细 胞的分化和 B 细胞抗体的分泌。梅毒感染中的固有免疫 包括树突状细胞(DC)、自然杀伤细胞(NK)、中性粒 细胞、巨噬细胞等，TP 及其膜脂蛋白主要通过 Toll 样受 体 2 ( TLR2)信号通路刺激 DC成熟，并诱导 DC 分泌白 细胞介素-2 ( IL-2)、白细胞介素 -6 ( IL-6)、肿瘤坏死因 子 - α ( TNF- α )等细胞因子，引发炎症反应对 TP 进行清 除 [6] 。巨噬细胞经蛋白水解酶溶解作用对 TP 进行杀伤清 除，但 TP 受表面存在的壳膜样物质的保护，不会被彻底 清除，且能够在巨噬细胞胞内存活繁殖，从而导致部分梅 毒患者经久不愈。此外，由于 TP 属于一种具有特殊结构 外膜的病毒，其表面暴露的脂蛋白较少，病原相关模式分子(PAMPs)和单核巨噬细胞、DC 表面的 TLRs 难以接 触，使机体的先天性病原识别系统难以被激活，固有免疫 不能发挥作用，导致 TP 在机体中的不断感染，加重梅毒 的病情发展 [7]。

 

　　2.2    细胞免疫  细胞免疫在梅毒患者的免疫反应中占主 导地位，是影响病情发生、发展及转归的重要因素。故对 于梅毒患者细胞免疫功能的作用机制，主要从一、二、三 期梅毒的免疫作用及梅毒血清固定中的免疫作用等方面 进行。

 

　　2.2.1    一期梅毒的免疫作用 对于一期梅毒患者，机体可 通过自身的细胞免疫作用对病情进行控制，其中 DC 作为 重要的免疫细胞之一，其属于功能性最强的抗原提呈细 胞，当机体感染 TP 后，其能够对初始 T 细胞进行激活， 提高淋巴细胞的刺激作用，促进机体内 T 细胞产生特异 性免疫应答。有研究表明，在一期梅毒的患者机体中，NK 也发挥着重要的作用，NK 属于一种与 T 细胞不同的免疫 细胞，其无需预先致敏就能发挥杀伤介质、识别靶细胞的 作用 [8]；此外，NK 中含有 IL-2 的特异性受体，可在机体 分泌 IL-2 时大量、快速增殖，使得机体产生大量的 γ- 干 扰素(IFN-γ )，IFN-γ 可激活巨噬细胞并有利于 1 型辅助 性 T 细胞( Th1 )的分化，促进机体出现迟发型超敏反应 ( DTH )。CD4+T 淋巴细胞分泌的细胞因子 IL-2 增多，有 助于增强机体的免疫性 T 淋巴细胞、NK 细胞等分化增殖， 清除血液中 TP，控制梅毒病情进展 [9]。

 

　　在一期梅毒的免疫调节中，各种炎症因子均发挥了相 应的作用， 其中 Th1 分泌产生的 IL-6、TNF-α 等炎症因子 具有清除 TP 的作用；IL-6 主要通过对 B 细胞进行刺激， 进而促进免疫球蛋白的分泌， 达到清除 TP 的目的；此外， IL-6 还可通过作用于细胞毒性 T 淋巴细胞， 促进 IL-2 的分 泌，诱导巨噬细胞与 NK 的分化，最终促进机体对 TP 的 清除作用；IL-2 作为一期梅毒主要的炎症因子之一，在促 进巨噬细胞与 NK 分化的同时， 还能增强 T 细胞的杀伤活 性， 同时能直接或间接地影响 B 细胞的功能， 加强机体对 于 TP 的清除效果。 TNF-α 是一种主要由 NK、活化的巨噬 细胞等产生的一种炎症因子，其在机体的免疫应答过程中 可发挥重要的作用， 其表达水平升高， 则表明机体的 TP 感 染加重 [10- 11]。IL- 12 作为一种对 CD4+T 淋巴细胞分化为Th1 和 2 型辅助性 T 细胞(Th2)起到激活作用的因子，其还 可对肿瘤坏死因子 -γ ( TNF-γ )的产生起到促进作用；而 TNF-γ 作为一种具有广泛免疫调节作用的因子，可以对机 体免疫球蛋白 E 及 Th2 细胞因子的分泌起到抑制作用， 促 进 Th1 细胞因子的生成， 进一步激活巨噬细胞， 从而发挥 清除 TP 的作用 [12] 。故在一期梅毒时，Th1 细胞及其产生 的细胞因子对 TP 的清除起着重要的作用。有研究表明，若机体的 Th1/Th2 平衡出现异常时， 呈向Th2 漂移状态， 而中性粒细胞及 NK 细胞对于 TP 细胞的吞噬作用极低， 进而使得病情进一步发展，最终进入二期梅毒 [13]。

 

　　在一期梅毒的细胞免疫调节机制中， 除 Th1 外， 辅助 性 T 细胞 17 ( Th17)作为一种新型的效应 CD4+T 淋巴细 胞也具有重要的作用。有研究表明， Th17 细胞可分泌白细 胞介素- 17 ( IL- 17) ，同时还可对 IL-8、单核细胞趋化因 子- 1 等趋化性效应因子的分泌起到促进作用， 诱导机体炎 症反应 [14]。调节性 T 细胞(Tregs) /Th17 动态平衡同样对 维持机体适应性免疫内环境的稳定起着重要作用， Tregs 能 够下调机体免疫应答的水平，减轻对机体组织的损伤以维 持自身耐受， 发挥免疫抑制作用；而 Th17 细胞恰恰相反， 可以通过 IL- 17 细胞因子而发挥抗感染作用，并促进炎症 反应过程。当患者体内 Tregs/ Th17 细胞平衡状态异常， 就 会造成免疫抑制，减弱了机体对 TP 的控制，进而使得病 情进一步发展 [15]。

 

　　2.2.2    二、三期梅毒的免疫作用  有相关研究发现，二期 梅毒患者机体血浆 C- 反应蛋白(CRP)水平升高时，Th17  水平也呈升高的趋势，且其与血清 IL-6 的表达有正相关 的关系，而 IL-6 对于 Th17 的增殖分化又具有促进的作 用，且由于 Th17 与 Th1 的相互作用，会使得机体在二期 梅毒时 Th1 水平减少，这也是二期梅毒细胞免疫作用出现 异常的主要原因之一 [16] 。在进入二、三期梅毒时机体自 身的细胞免疫作用因 Th1/Th2 平衡异常，使得细胞免疫出 现损害，免疫调节由 Th1 向 Th2 转换。在 Th1 向 Th2 转 换的过程中，起到主要作用的是白细胞介素-33 ( IL-33 )， IL-33 属于 Th2 细胞的重要激活因子之一，其通过特异性 通路可诱导 Th2 介导的固有和适应性免疫反应，促进 Th1  向 Th2 的转换；此外， IL-33 通过与其受体 ST2L 结合调 节特异性和先天性免疫细胞功能，诱导 Th2 型细胞免疫， 抑制免疫应答，促进病情进展； IL-33 水平升高可通过诱 导 Th1/Th2 免疫失衡抑制细胞免疫功能，导致 TP 感染加 重 [17] 。白细胞介素 - 13 ( IL- 13)、白细胞介素 -4 ( IL-4)等 因子均由 Th2 分化产生，其中 IL- 13 可有效地对 Th1 细 胞的活化进行抑制，使得 Th1 分泌的 IL- 12、IFN-γ 等因 子减少，进而使 Th1 在二、三期梅毒的免疫作用被抑制， Th2 细胞的免疫作用占据主要作用，导致机体处于 TP 持 续感染的状态；IL-4 属于一种由丝裂原刺激的 CD4+T 淋巴 细胞、抗原细胞产生的一种炎症因子，其在二、三期梅 毒可以对 B 细胞进行激活，并对其表面的主要组织相容 复合体(MHC)Ⅱ类抗原表达起到促进的作用，进而对 B  细胞的抗原呈递作用进行加强，促进 T 淋巴细胞的分化、 增殖，在二、三期梅毒中发挥重要作用 [18]。

 

　　9 型辅助性 T 细胞(Th9)细胞属于一种由 Th2 分化而来的，具有增加炎症细胞数量并分泌炎症介质的作用；白 细胞介素-9 ( IL-9)作为 Th9 主要分泌的炎症因子，在梅 毒的免疫机制中发挥重要作用，其可促进 Th17 细胞分泌 IL- 17、IFN-γ 及 TNF 等促炎因子， 进而使得机体出现炎症 反应，且这种炎症反应与某些自身免疫性疾病息息相关； 此外， 若 Th9 细胞与其他免疫细胞的动态平衡被破坏， 可 导致免疫疾病的发生， 因此， 抑制 Th9 的活性或阻断其表 达可能对抑制 TP 感染具有一定的指导意义 [19]。

 

　　二期梅毒存在 CD4+/CD8+ 平衡失调， 使二期梅毒患者 的 NK 细胞活性被抑制， 导致 DTH 出现障碍。 NK 细胞水 平降低可影响机体从多个环节消除 TP，是 TP 逃避免疫监 视的主要因素之一。CD4+CD25+  Tregs 的缺乏或功能障碍 会影响免疫环境的稳定性，但 CD4+CD25+  Tregs 的增多会 抑制机体的免疫功能，使 TP 可以有效避免被机体消除， 导致感染扩散或长期持续存在 [20]。相关研究显示， 梅毒患 者外周血中 CD4+CD25+ Tregs 的显著增加可加强机体对TP 的抵抗 [21]。

 

　　2.2.3    梅毒血清固定中的免疫作用  梅毒血清固定是指 梅毒患者经过正规治疗后(早期梅毒在治疗结束 6 个月 以后，晚期梅毒在治疗结束 1 年半以后)，非 TP 抗体滴 度下降至一定程度(一般≤ 1 ∶ 8)即不再下降，且始终 不转阴。有研究表明，在机体的 Th1/Th2 出现失衡导致 机体自身细胞免疫被破坏后，会使得机体血清固定组细 胞出现异常，即 CD4+T 淋巴细胞水平下降至低于正常组， CD8+T 淋巴细胞水平升高至高于正常组，进而使得机体 的 CD4+/CD8+  平衡出现异常，机体的免疫功能被进一步 破坏，导致机体清除 TP 的能力下降，使得梅毒血清出现 固定的现象 [22] 。此外，在梅毒血清固定的患者中 NK 细 胞也具有较为重要的作用，在 NK 细胞活化后，会使得 机体分泌大量的 IFN-γ、TNF-α 等炎症因子，进而使得 Th1 的免疫优势被激活，发挥免疫调节作用；NK 属于一种具 有抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用的效应细胞，通过与 机体内相应的靶细胞进行结合后发挥免疫作用，在机体出 现梅毒血清固定时，使 NK 细胞与血清中的相应靶细胞的 结合作用出现障碍，进而使得机体对于 TP 的清除作用出 现异常，故而，NK 细胞在梅毒血清固定患者的病情进展 研究中具有重要的研究价值。

 

　　2.3    免疫逃逸  TP 可能通过毒力变异、抗原变异等方式 来逃避机体自身的免疫清除，致使免疫逃逸的发生，进 而促进疾病的进展，加重患者的临床症状，其机制在于， TprK 抗原变异的存在能使 TP 逃避宿主的免疫反应，从 而有助于 TP 的慢性感染，TprK 基因 C 区含有 T 细胞表 位，可刺激机体产生细胞免疫反应；TprK 基因 V 区存在 B 细胞表位，可刺激机体产生体液免疫反应 [23] 。此外，有研究表明，随着梅毒患者的 TP 感染时间的延长，V6 区域 的基因多样性得以增加，进而使 V6 区域的基因转换更为 普遍，而抗 -V6 抗体与 V6 基因的多样性具有正相关的关 系，进一步证实了 TprK 的基因序列变异性与 TP 的免疫 逃逸的相关性 [24]。总之，TprK 对于 TP 的免疫逃逸作用机 制主要是通过自身基因变异来实现的，这也许可以为后续 对 TP 细胞的免疫逃逸进行抑制， 抑制机体的 TP 感染提 供一定的研究基础。

 

 

　　本研究主要从梅毒的发病机制、梅毒患者的细胞免疫 学反应方面(固有免疫、细胞免疫、免疫逃逸等)进行综 述，同时详细分析不同分期的梅毒的免疫作用，发现梅毒 的免疫作用主要与机体的巨噬细胞、 DC 细胞、 NK 细胞、 Th1 细胞、 Th17 细胞等的免疫作用有关， 临床可根据上述 细胞的变化情况对梅毒疾病发生、发展及转归情况进行分 析。对于梅毒患者检查的最主要手段就是血清检测，属于 预防梅毒的主要环节之一，临床上对于将要住院的患者，有 必要进行梅毒等传染性疾病的检测，以免因患者隐瞒感染 史最终导致院内感染现象的发生。孕产妇属于梅毒感染的 特殊人群之一，需院内妇产科门诊加强对于梅毒的宣传， 提高备孕人群对于婚前检查、产中筛查的意识，进而减少 母婴传播的发生率。通过本文的阐述希望能给临床医务工 作者提供一定的借鉴和参考，以期在临床对梅毒患者的病 情监测与治疗方面提供指导。

 

 

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