沙库巴曲缬沙坦治疗射血分数保留性心力衰竭患者的效果论文

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【摘要】   目的：观察沙库巴曲缬沙坦治疗射血分数保留性心力衰竭(HFpEF)患者的效果。方法： 选取 100 例 HFpEF 患者为研究 对象，采用随机数字表法分为对照组和研究组，各 50 例。对照组采用美托洛尔、螺内酯、卡托普利治疗，研究组采用美托洛尔、螺内酯、 沙库巴曲缬沙坦治疗。比较两组临床疗效、治疗前后心功能指标 [ 左心室舒张末期内径(LVEDD) 、左心室收缩末期内径(LVESD)、二 尖瓣舒张早期峰值速度(E) / 二尖瓣舒张晚期峰值速度(A) ] 水平、生化指标 [ 一氧化氮(NO) 、内皮素 1 ( ET-1 ) 、可溶性生长刺激 表达基因 2 蛋白(sST2) 、半乳糖凝集素 -3 ( Gal-3 ) ] 水平，  以及不良反应发生率。结果： 研究组治疗总有效率为 94.00% ( 47/50)，  高 于对照组的 74.00% ( 37/50)  ，  差异有统计学意义(P<0.05 ) ；  治疗后，  研究组 LVEDD、LVESD 水平均低于对照组，  E/A 比值高于对照组， 差异有统计学意义(P<0.05 )  ；  治疗后，  研究组血清 ET-1、sST2、Gal-3 水平均低于对照组，  NO 水平高于对照组，  差异有统计学意义  ( P<0.05 )  ；  两组不良反应发生率比较，  差异无统计学意义( P>0.05 )。  结论： 沙库巴曲缬沙坦治疗 HFpEF 患者可提高治疗总有效率，  显 著改善患者血管内皮功能和心功能，抑制心肌纤维化，且安全性良好。

【关键词】  沙库巴曲缬沙坦；射血分数保留性心力衰竭；心功能；生化指标；不良反应

【 Abstract 】  Objective: To observe effects of Sacubitril Valsartan in treatment of patients with heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF). Methods: 100 patients with HFpEF were selected as the research objects and were divided into control group and study group by using the random number table method, 50 cases in each group. The control group received conventional treatment, while the study group was given Sacubitril Valsartan to replace Captopril in the control group. The clinical efficacy, the cardiac function index levels before and after the treatment [left ventricular end-diastolic diameter (LVEDD), left ventricular end-systolic diameter (LVESD), mitral valve peak velocity in early diastole (E)/ peak mitral valve velocity in late diastole (A) )], the biochemical indicator levels [nitric oxide (NO), endothelin- 1 (ET- 1), soluble growth stimulation expressed gene 2 (sST2), galectin-3 (Gal-3)], and the incidence of adverse reactions were compared between the two groups. Results: The total effective rate of the study group was 94.00% (47/50), which was higher than the control group of 74.00% (37/50), and the difference was statistically significant (P<0.05). After the treatment, the levels of LVEDD and LVESD in the study group were lower than those in the control group; the ratio of E/A was higher than that in the control group; and the differences were statistically significant (P<0.05). After the treatment, the levels of serum ET- 1, sST2, and Gal-3 in the study group were lower than those in the control group; the level of NO was higher than that in the control group; and the difference was statistically significant (P<0.05). However, there was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups (P>0.05). Conclusions: Sacubitril Valsartan in the treatment of the HFpEF patients can improve the total effective rate of treatment, significantly improve the vascular endothelial function and cardiac function, and inhibit the myocardial fibrosis with good safety.

【Key words】  Sacubitril Valsartan; Heart failure with preserved ejection fraction; Cardiac function; Biochemical indicator; Adverse reaction

射血分数保留性心力衰竭( heart failure with preserved ejection fraction，  HFpEF)是指患者左心 室射血分数(LVEF)接近正常或正常，但心输出 量降低，心室充盈压升高的心力衰竭，多发于高龄人群 [1-2] 。临床主要采用血管紧张素转化酶抑制 剂(ACEI) 、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、 β- 受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂等药物治疗 HFpEF 患者，  但疗效不甚理想。沙库巴曲缬沙坦已 被推荐为射血分数降低心力衰竭患者的治疗药物 [3]， 但 其 在 HFpEF 患者中的应用尚未达成统一意见。本文观察沙库巴曲缬沙坦治疗 HFpEF 患者的 效果。


1  资料与方法

1.1   一般资料   选取 2020 年 1 月至 2021 年 4 月本 院收治的 100 例 HFpEF 患者为研究对象。纳入标 准：符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南 2018》 中 HFpEF 诊断标准 [3]，  LVEF ≥ 50% ；美国纽约心 脏病协会(NYHA)心功能分级为Ⅱ ~ Ⅳ级；N 末 端 B 型钠尿肽原水平≥ 400 ng/L。排除标准：合并 严重肝、肾功能障碍者；合并免疫性疾病者；合 并恶性肿瘤者；对本研究所用药物过敏者。患者 及其家属均知情本研究内容并签署知情同意书， 本研究经本院医学伦理委员会审批通过(批准文 号：  20201019) 。采用随机数字表法分为对照组和 研究组各 50 例。对照组男 22 例，  女 28例；  年龄 58~84 岁，  平均(73.11±4.65 )岁；病程 1~12 年， 平均(4.60±1.33 ) 年；  NYHA 心功能分级：Ⅱ级12 例，Ⅲ级 26 例，Ⅳ级 12 例；病因：高血压 23 例，冠心病 16 例，瓣膜性心脏病 6 例，扩张型心 肌病 5 例。研究组男24 例，  女 26例；  年龄 58~82 岁，  平均(72.06±4.35 )岁；病程 1~12 年，平均  ( 4.39±1.24 )  年；  NYHA 心 功 能 分 级：   Ⅱ 级 11 例，Ⅲ级 27 例，  Ⅳ级 12 例；病因：高血压22 例， 冠心病 18 例，瓣膜性心脏病 7 例，扩张型心肌病3 例。

1.2   方法   指导两组患者低脂、低盐饮食，保持 情绪稳定、睡眠充足，维持水电解质平衡，积极处 理合并症。在此基础上，对照组采用常规抗心衰药 物治疗。酒石酸美托洛尔缓释片( Ⅱ )   (广州白云 山天心制药股份有限公司，国药准字 H20030017，25 mg)  口 服，  25 mg/ 次，  2 次 /d；   卡 托 普 利 片  (广东罗特药业有限公司，国药准字 H44022626，25 mg) 口服，  50 mg/ 次，  2 次 /d；  螺内酯片(辽宁可 济药业有限公司，国药准字 H21021804，  20 mg)，40 mg/ 次， 1 次 /d。

研究组采用美托洛尔、螺内酯、沙库巴曲缬 沙坦治疗。沙库巴曲缬沙坦钠片( Novartis Pharma Schweiz AG，注册证号 HJ20170362，50 mg)口服， 起始剂量 50 mg/ 次，  2 次 /d，根据患者耐受情况 每 2~4 周剂量倍增 1 次，维持剂量为 200 mg/ 次， 2 次 /d。美托洛尔、螺内酯用法用量同对照组。两组均治疗 3 个月，  治疗期间监测血压、电解 质和肾功能指标水平。

1.3   观察指标    ( 1 )治疗 3 个月后，比较两组临 床疗效 [4] 。心慌气短、胸闷、憋喘等症状完全消失，  NYHA 心功能分级改善 1 级以上为显效；心慌 气短、胸闷、憋喘等症状部分缓解，  NYHA 心功能 分级改善 1 级为有效；症状体征和 NYHA 心功能 分级未见改善为无效。总有效率 = (显效 + 有效)   例数 / 总例数 ×100%。( 2)比较两组治疗前后心 功能指标 [ 左心室舒张末期内径(LVEDD) 、左心 室收缩末期内径(LVESD) 、二尖瓣舒张早期峰值 速度(E) / 二尖瓣舒张晚期峰值速度(A) ] 水平， 采用心脏彩超检测。(3)治疗前、治疗 3 个月后， 比较两组血清生化指标 [ 一氧化氮(NO) 、内皮素 1( ET-1 )、可溶性生长刺激表达基因 2 蛋白(sST2)、 半乳糖凝集素 -3 ( Gal-3 ) ] 水平，采用非抗凝真 空管采集患者肘静脉血 4 mL，  2~8℃离心(离心半 径 8 cm，  15 min，  3500 r/min)  ，  分离上清液，  以酶 联免疫吸附法检测 ET-1、sST2、Gal-3 水平，硝酸 还原酶法检测 NO 水平。试剂盒均购自南京建成生 物研究所，由同一资深检验师参照试剂盒说明书操 作步骤规范完成。(4)比较两组不良反应发生率。

1.4   统计学方法   采用 SPSS 25.0 统计学软件进行 数据分析，计量资料以(  ±s )表示，采用 t 检验， 计数资料以率(%) 表示，  采用 χ2 检验，  以 P<0.05 为差异有统计学意义。

2  结果

2.1   两组临床疗效比较   研究组治疗总有效率为 94.00% ( 47/50) ，  高于对照组的 74.00% ( 37/50 )， 差异有统计学意义(P<0.05)。见表 1。

	表 1	两组临床疗效比较 [n (%)]
组别	显效	有效	无效	总有效率
研究组( n=50 ) 对照组( n=50 ) χ2 值 P 值	23 ( 46.00 )  11 ( 22.00 )	24 ( 48.00 ) 26 ( 52.00 )	3 ( 6.00 ) 13 ( 26.00 )	47 ( 94.00 ) 37 ( 74.00 ) 7.440 0.006

2.2   两组治疗前后心功能指标水平比较   治疗 前，两组 LVEDD、LVESD 水 平 和 E/A 比 值 比 较， 差异均无统计学意义(P>0.05 )  ；治疗后，两组 LVEDD、LVESD 水平均低于治疗前，且研究组低 于对照组，两组 E/A 比值均高于治疗前，且研究 组高于对照组，  差异有统计学意义(P<0.05)。见 表 2。


表 2  两组治疗前后心功能指标水平比较( x— ±s )

LVEDD (mm)                                        LVESD (mm)                                                  E/A                             组别 治疗前                  治疗后                    治疗前                   治疗后                    治疗前                  治疗后

研究组( n=50 )           49.16±5.11          41.85±4.02*                     36.98±4.68           30.86±4.75*                        1.07±0.20            1.28±0.22*

对照组( n=50 )           48.05±4.67          43.96±4.27*                     38.01±5.02           33.05±4.29*                        1.04±0.21            1.15±0.23*

t 值                        1.134                    2.544                      1.061                    2.419                      0.731                    2.888

P 值                       0.130                    0.006                     0.146                    0.009                      0.233                    0.002

2.3   两组治疗前后血清生化指标水平比较   治疗 前，两组血清 NO、ET-1、sST2 和 Gal-3 水平比 较，差异均无统计学意义(P>0.05 )  ；治疗后，两 组血清 ET-1、sST2、Gal-3 水平均低于治疗前，且 研究组低于对照组，两组血清 NO 水平均高于治 疗前，且研究组高于对照组，差异有统计学意义  ( P<0.05)。见表 3。


注：与治疗前比较，  *P<0.05

2.4   两组不良反应发生率比较   研究组不良反应 发生率为 8.00% ( 4/50)  ，对照组不良反应发生率 为 12.00% ( 6/50 )  ；两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 4。

表 4  两组不良反应发生率比较 [n (%)]

组别	低血压	头晕	高钾血症	发生率
研究组( n=50 ) 对照组( n=50 ) χ2 值 P 值	1 ( 2.00 ) 1 ( 2.00 )	2 ( 4.00 ) 3 ( 6.00 )	1 ( 2.00 ) 2 ( 4.00 )	4 ( 8.00 ) 6 ( 12.00 ) 0.444 0.505

3  讨论

HFpEF 发病与线粒体功能障碍、微血管功能 障碍、氧化应激损伤、动脉顺应性降低及动脉僵硬 等因素有关，患者舒张功能异常，甚至出现心肌重 塑 [5-6] 。陈芳等 [7] 研究表明，沙库巴曲缬沙坦联合 β- 受体阻滞剂、螺内酯治疗心力衰竭患者效果显 著，能抑制肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统(RAAS)， 降低醛固酮和细胞黏附分子 -1 水平，改善心功能。

多项研究表明，与 ACEI/ARB 类药物相比，沙库巴 曲缬沙坦用于心力衰竭患者获益显著 [8-10]。

本研究结果显示，研究组治疗总有效率高于对 照组；治疗后，研究组 LVEDD、LVESD 水平均低 于对照组，  E/A 比值高于对照组。分析原因为沙库 巴曲缬沙坦作为血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂复 合物，对 RAAS、利钠肽系统有双重抑制作用，同 时可增强肾上腺髓质素、降钙素基因相关肽、缓激肽等血管活性肽的作用，  从而减轻心脏前后负荷， 逆转心室重构。同时，沙库巴曲缬沙坦还可通过 跨膜受体鸟苷环化酶影响利钠肽信号，拮抗心肌纤 维化，刺激蛋白激酶 G 活性，促进患者舒张功能 改善。


有研究表明，血管内皮功能与冠心病的发生、 发展密切相关，其中 ET-1 为促血管收缩因子，可 促使血管收缩，其水平升高可使心肌能量代谢发生 障碍，引发心肌供血不足；  NO 为促血管舒张因子， 可促使血管舒张及血管内皮细胞增殖 [11-12] 。Gal-3 属于 β- 半乳糖苷结合蛋白，  能阻断细胞凋亡、参 与免疫反应。心力衰竭患者受心肌损伤、心室重构 影响，  可出现免疫炎症反应，  造成 Gal-3 水平波动， 有研究证实，心肌纤维化与 Gal-3 介导巨噬细胞激 活关系密切 [13] 。sST2 具有抑制心肌纤维化、心肌 肥厚、心肌细胞凋亡的作用，其水平变化可在一定 程度上影响心室重构机制 [14] 。本研究结果还显示，治疗后研究组血清 ET-1、sST2、Gal-3 水平均低于对照组，  NO 水平高于对照组。分析原因可能是沙 库巴曲缬沙坦能有效阻断血管紧张素Ⅱ 1 型受体， 消除 RAAS 过度激活的有害影响，同时还能减轻氧化应激反应、抑制细胞凋亡及减轻线粒体损伤，从而改善血管内皮功能，并减轻心肌纤维化 [15-16] 。本 研究结果还显示，两组不良反应发生率比较，差异 无统计学意义，提示两种治疗方案安全性相当。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦联合美托洛尔、螺内酯治疗 HFpEF 患者可提高治疗总有效率，显著 改善患者血管内皮功能和心功能， 抑制心肌纤维化， 且安全性良好。

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