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【摘要】目的：观察双环醇片联合替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎患者的效果。 方法： 选取 100 例慢性乙型肝炎患者作为研究对象， 按随机数字表法分为对照组与观察组各 50 例。对照组采用替诺福韦酯治疗，观察组在对照组基础上联合双环醇片治疗。比较两组乙型肝 炎病毒（HBV） 血清标志物 [ 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎 E 抗原（HBeAg）] 水平、HBV-DNA 转阴率、肝功能指标 [ 丙氨酸 氨基转移酶（ALT） 、天冬氨酸氨基转移酶（AST）及总胆红素（TBiL）] 水平、肝纤维化指标 [ 透明质酸酶（HA） 、层黏连蛋白（LN）、 Ⅲ型前胶原（PC Ⅲ）] 水平和不良反应发生率。 结果： 治疗 6 个月后， 两组血清 HBsAg、HBeAg、ALT、AST、TBiL、HA、LA、PC Ⅲ水 平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05） ；治疗 3 个月后，两组 HBV-DNA 转阴率比较，差异无统计学意义 （P>0.05） ；治疗 6 个月后，观察组 HBV-DNA 转阴率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05） ；两组不良反应发生率比较，差异无统 计学意义（P>0.05）。 结论： 双环醇片联合替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎患者可降低 HBV 血清标志物、肝功能指标和肝纤维化指标水平， 提高 HBV-DNA 转阴率，优于单纯替诺福韦酯治疗效果。
【关键词】慢性乙型肝炎；双环醇片；替诺福韦酯；HBV血清标志物；肝功能；肝纤维化；HBV-DNA转阴率
Effects of Bicyclic alcohol tablets combined with Tenofovir disoproxil fumarate in treatment of patients with chronic hepatitis B
PENG Xiaowen
(Department of Infectious Diseases of Wugang City People’s Hospital,Wugang 462500 Henan,China)
【Abstract】Objective: To observe effects of Bicyclic alcohol tablets combined with Tenofovir disoproxil fumarate in treatment of patients with chronic hepatitis B. Methods: 100 patients with chronic hepatitis B were selected as the research objects, and were divided into control group and observation group according to the random number table, 50 cases in each group. The control group was treated with Tenofovir disoproxil fumarate, while the observation group was treated with Bicyclic alcohol tablets on the basis of that of the control group. The hepatitis B virus (HBV) serum marker levels [hepatitis B surface antigen (HBsAg), hepatitis B E antigen (HBeAg)], the HBV-DNA negative conversion rate, the liver function indicator levels [alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST) and total bilirubin (TBiL)], the liver fibrosis indicator levels [serum hyaluronidase (HA), laminin (LN), type III procollagen (PC Ⅲ )] and the incidence of adverse reactions were compared between the two groups. Results: 6 months after the treatment, the serum HBsAg, HBeAg, ALT, AST, TBiL, HA, LA, and PC Ⅲ levels of the two groups were lower than those before the treatment; those of the observation group were lower than those of the control group; and the differences were statistically significant (P<0.05). 3 months after the treatment, there was no significant difference in the HBV-DNA negative conversion rate between the two groups (P>0.05). 6 months after the treatment, the HBV-DNAnegative conversion rate in the observation group was higher than that in the control group, and the difference was statistically significant (P<0.05). However, there was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups (P>0.05). Conclusions: Bicyclic alcohol tablets combined with Tenofovir disoproxil fumarate in the treatment of the patients with chronic hepatitis B can reduce the levels of HBV serum markers, the liver function indicators and liver fibrosis indicators levels, and increase the HBV-DNA negative conversion rate. Moreover, it is superior to single Tenofovir disoproxil fumarate.
【Key words】Chronic hepatitis B;Bicyclic alcohol tablets;Tenofovir disoproxil fumarate;HBV serum marker;Liver function;Liver fibrosis;HBV-DNA negative conversion rate
慢性乙型肝炎尚无根治方案，治疗时需最大限度地抑制乙型肝炎病毒（HBV）复制[1]。目前，临床治疗以抗病毒药物为主，其中替诺福韦酯是临床指南优先推荐的抗病毒药物，但长时间用药可产生耐药、病毒应答不佳等问题，影响治疗效果[2]。双环醇片具有抗炎、保肝、抗病毒等多重作用，疗效较好[3]。本文观察双环醇片联合替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎患者的效果。
1资料与方法
1.1一般资料 选取2018年7月至2020年7月本院收治的100例慢性乙型肝炎患者作为研究对象。纳入标准：符合慢性乙型肝炎相关诊断标准[4]；HBV-DNA阳性；入组前6个月内未进行任何抗病毒治疗。排除标准：合并其他肝病（如其他病毒性肝炎、酒精肝、脂肪肝等）患者；合并艾滋病病毒感染者；具有严重出血倾向、凝血功能障碍患者；对本研究所用药物过敏者。患者对本研究内容了解并自愿签署知情同意书，且本研究经本院伦理委员会审核通过。按随机数字表法分为对照组与观察组各50例。对照组：男29例，女21例；年龄26~64岁，平均（44.63±2.01）岁；病程1~7年，平均（4.12±1.01）年。观察组：男31例，女19例；年龄25~65岁，平均（44.61±1.98）岁；病程1~8年，平均（4.09±0.98）年。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），有可比性。
1.2方法 两组均给予常规保肝、护肝治疗，维生素C片（临汾宝珠制药有限公司，国药准字H14022659，0.1 g）口服，200 mg/次，2次/d；葡醛内酯片（山西云鹏制药有限公司，国药准字H14020789，100 mg）口服，200 mg/次，3次/d。在此基础上，对照组给予替诺福韦酯（成都倍特药业股份有限公司，国药准字H20163436，300 mg）口服治疗，300 mg/次，1次/d。观察组在对照组基础上联合双环醇片（北京协和药厂，国药准字H20040467，25 mg）口服治疗，25 mg/次，3次/d。两组均连续治疗6个月。
1.3观察指标（1）比较两组治疗前、治疗6个月后HBV血清标志物水平。采集患者空腹肘静脉血3 mL，离心后取血清，采用酶联免疫吸附法检测乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎E抗原（HBeAg）水平。（2）比较两组治疗3、6个月后HBV-DNA转阴率。采集患者空腹肘静脉血3 mL，离心后取血清，采用荧光定量聚合酶链反应法检测HBV-DNA水平，HBV-DNA<103 copies/mL为阴性。（3）比较两组治疗前、治疗6个月后肝功能指标水平。采集患者空腹肘静脉血3 mL，离心后取血清，采用速率法检测血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平，采用化学氧化法检测总胆红素（TBiL）水平。（4）比较两组治疗前、治疗6个月后肝纤维化指标水平。采集患者空腹肘静脉血3 mL，离心后取血清，采用化学发光法检测血清透明质酸酶（HA）、层黏连蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）水平。（5）比较两组不良反应发生率。
1.4 统计学方法 采用SPSS 24.0统计学软件处理数据，计量资料以（x—±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组治疗前后HBV血清标志物水平比较治疗前，两组HBsAg、HBeAg水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗6个月后，两组血清HBsAg、HBeAg水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2两组治疗后HBV-DNA转阴率比较治疗3个月后，两组HBV-DNA转阴率比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗6个月后，观察组HBV-DNA转阴率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.3两组治疗前后肝功能指标水平比较治疗前，两组ALT、AST、TBiL水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗6个月后，两组ALT、AST、TBiL水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。
2.4两组治疗前后肝纤维化指标水平比较治疗前，两组HA、LA、PCⅢ水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗6个月后，两组HA、LA、PCⅢ水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。
2.5两组不良反应发生率比较观察组不良反应发生率为10.00%，与对照组的6.00%比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。
3讨论
已知双环醇片联合核苷类药物治疗慢性乙型肝炎患者可提高临床效果[5]。HBV-DNA转阴是治疗慢性乙型肝炎的初步目标，而彻底清除HBV可避免肝硬化的发生。本研究结果显示，治疗6个月后，观察组HBsAg、HBeAg水平低于对照组，HBV-DNA转阴率高于对照组。分析原因可能为，替诺福韦酯口服后可快速转化为二磷酸替诺福韦，后者可终止DNA链，从而抑制DNA复制，达到抗HBV的目的，可将病毒对肝细胞的损害降到最低，从而延缓病情进展[6]；双环醇片属于联苯结构衍生物，可参与机体免疫应答，通过调节细胞产生抗病毒蛋白，使细胞处于抗病毒状态，从而达到抗病毒效果[7]；此外，双环醇片具有非特异性的抗病毒作用，可抑制肝脏Fas/FasL mRNA的表达，而mRNA通过对宿主核因子或转录因子的靶向作用影响HBV的复制与转录，从而发挥抗病毒作用，而联合用药可发挥协同增效作用，进一步降低血清HBsAg、HBeAg水平，提高HBV-DNA转阴率[8]。
HBV复制过程中可损伤肝细胞，导致肝功能受损，进而发展为肝硬化，因此检测慢性乙型肝炎患者的肝功能和肝纤维化指标可评估临床疗效[9]。本研究结果同时显示，观察组ALT、AST、TBiL、HA、LA、PCⅢ水平均低于对照组。分析原因可能为，双环醇片可通过清除自由基来保护肝细胞膜，减轻肝细胞和DNA损伤，从而保护肝功能，抑制肝纤维化，进而阻止肝硬化进程，与替诺福韦酯联用后可进一步提高疗效[10]。本研究结果还显示，两组不良反应发生率差异无统计学意义。提示联合双环醇片用药未增加安全风险。
综上所述，双环醇片联合替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎患者可降低HBV血清标志物、肝功能指标和肝纤维化指标水平，提高HBV-DNA转阴率，优于单纯替诺福韦酯治疗效果。
参考文献
[1]中华医学会感染病学分会，中华医学会肝病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）[J].中国病毒病杂志，2020，10（1）：1-25.
[2]Gupta SK，Post FA，Arribas JR，et al.Renal safety of tenofovir alafenamide vs.tenofovir disoproxil fumarate：a pooled analysis of 26 clinical trials[J].AIDS，2019，33（9）：1455-1465.
[3]唐亦非，朱晓骏，黄凌鹰，等.和络舒肝胶囊联合双环醇治疗慢性乙型肝炎的临床研究[J].现代药物与临床，2018，33（3）：573-577.
[4]中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）[J].临床肝胆病杂志，2015，31（12）：1941-1960.
[5]庄海珍，林丽华.双环醇片联合恩替卡韦对慢性乙型肝炎患者血清乙型肝炎病毒表面抗原丙氨酸转氨酶水平的影响[J].中国药物与临床，2019，19（6）：963-966.
[6]Agarwal K，Brunetto M，Seto WK，et al.96 weeks treatment of tenofovir alafenamide vs.tenofovir disoproxil fumarate for hepatitis B virus infection[J].J Hepatol，2018，68（4）：672-681.
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