Syn、CgA、Ki67在胃肠胰神经内分泌肿瘤患者中的表达及其与临床特征的相关性论文

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 【摘要】目的：探讨突触素（Syn） 、嗜铬粒素 A（CgA） 、核增殖抗原表达基因（Ki67）在胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NEN） 患者中的表达及其与临床特征的相关性。  方法： 选取 70 例 GEP-NEN 患者作为研究对象，  分析 Syn、CgA、Ki67 在 GEP-NEN 患者中的 表达及其与临床特征的相关性。  结果： 70 例 GEP-NEN 患者中，Syn 阳性 62 例，CgA 阳性 55 例，Ki67 阳性 32 例；Syn 在不同临床特征 GEP-NEN 患者中的阳性率表达比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；  CgA 在不同肿瘤部位、不同肿瘤直径、有无远处转移 GEP-NEN 患者中的阳性表达率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）  ；Ⅲ ~ Ⅳ期和有淋巴结转移的 GEP-NEN 患者 CgA 阳性表达率较高，差异有 统计学意义（P<0.05）；  Ki67 在不同肿瘤部位 GEP-NEN 患者中的阳性表达率比较，差异无统计学意义（P>0.05）；  肿瘤直径≥ 2 cm、 Ⅲ ~ Ⅳ期、有淋巴结转移和有远处转移的 GEP-NEN 患者 Ki67 阳性表达率均较高，差异有统计学意义（P<0.05）；  经 Kendall's tau-b 相 关分析显示，  CgA 表达水平与 GEP-NEN 肿瘤分期和有淋巴结转移呈正相关，  Ki67 表达水平与 GEP-NEN 肿瘤直径、肿瘤分期、淋巴结 转移和远处转移均呈正相关（P<0.05）。  结论： Syn 在 GEP-NEN 患者中呈高表达，  但在不同临床特征的 GEP-NEN 患者中差异不明显； CgA 水平与 GEP-NEN 患者肿瘤分期和淋巴结转移呈正相关，  Ki67 水平与 GEP-NEN 患者肿瘤直径、肿瘤分期、淋巴结转移和远处转移均 呈正相关。

【关键词】胃肠胰神经内分泌肿瘤；突触素；嗜铬粒素 A；核增殖抗原表达基因；临床特征；相关性


【 Abstract 】 Objective: To explore expressions of synaptophysin (Syn), chromogranin A (CgA) and proliferating cell nuclear antigen expression gene (Ki67) in patients with gastrointestinal pancreatic neuroendocrine tumors (GEP-NEN) and their clinical correlations. Methods: 70 GEP-NEN patients were selected as the research objects.The expression of Syn, CgA and Ki67 in these GEP-NEN patients and their clinical correlations were analyzed.Results: Among the 70 GEP-NEN patients, 62 were Syn-positive, 55 were CgA-positive, and 32 were Ki67- positive.There was no statistically significant difference in the positive expression rate of Syn in the GEP-NEN patients with different clinical characteristics (P>0.05).There was no statistically significant difference in the positive expression rate of CgA in the GEP-NEN patients with different tumor sites, different tumor diameters, and with or without distant metastases (P>0.05).The positive expression rate of CgA in the GEP-NEN patients with stage III-IV and lymph node metastasis was higher, and the difference was statistically significant (P<0.05).There was no significant difference in the positive expression rate of Ki67 in the GEP-NEN patients with different tumor sites (P>0.05).The positive expression rates of Ki67 in the GEP-NEN patients with tumor diameter ≥ 2 cm, stage III-IV, lymph node metastases and distant metastases were all higher, and the difference were statistically significant (P<0.05).Kendall’s tau-b correlation coefficient analysis showed that the CgA expression level was positively correlated with the GEP-NEN tumor staging and lymph node metastases, and the Ki67 expression level was positively correlated with the GEP-NEN tumor diameter, tumor staging, lymph node metastases and distant metastases ( P<0.05).Conclusions: Syn is highly expressed in the GEP-NEN patients, but there is no significant difference in the Syn level in the GEP-NEN patients with different clinical characteristics.The CgA level is positively correlated with the tumor staging and lymph node metastases in the GEP-NEN patients.Further, the Ki67 level is positively correlated with the tumor diameter, tumor staging, lymph node metastases and distant metastases in the GEP-NEN patients.

【Key words】Gastrointestinal pancreatic neuroendocrine tumor; Synaptophysin; Chromogranin A; Proliferating cell nuclear antigen expression gene; Clinical characteristic; Correlation

胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NEN）为异质性肿瘤，可发生于胰腺、胃肠道、甲状腺及副神经 节等多个部位，  临床诊断较困难 [1]。突触素（Syn）、 嗜铬粒素 A（CgA） 和核增殖抗原表达基因（Ki67）为常用的神经内分泌分化标志物 [2]。本文探讨 Syn、CgA、Ki67 在 GEP-NEN 患者中的表达及其与临床特征的相关性。

                            
 1  资料与方法   
 
 1.1   一般资料   选取2018年5月至 2020年5月本院收治的 70 例 GEP-NEN 患者作为研究对象。纳入标准：符合《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识（2016 年版）》中 GEP-NEN 诊断标准 [3] ；原发性 GEP-NEN；经手术病理检查确诊。排除标准：术前接受内分泌治疗或辅助化疗；合并其他恶性肿瘤；合并其他神经系统疾病；合并糖尿病、甲状腺功能异常等内分泌疾病。患者对本研究内容了解并自愿签署知情同意书，且研究经本院伦理委员会批准 [ 批准文号：  伦审 2018（048）号 ]。其中男 38 例，女 32 例；  年龄 42~65 岁，  平均（55.13±3.78） 岁；病程 2 周至12个月，  平均（3.45±0.76）个月；  肿瘤位置： 胰腺 34 例，  胃肠道 36 例（十二指肠 18 例，胃11例，直肠 7 例）；肿瘤直径 <2 cm 30 例，≥2 cm40例；  肿瘤分期：Ⅰ ~ Ⅱ期 37 例，Ⅲ ~ Ⅳ期 33 例；存在淋巴结转移 53 例，远处转移 10 例。            
 
1.2   方法
 
1.2.1   肿瘤临床特征判定   结合 CT、磁共振成像、超声内镜或生长抑素受体显像等检查评估患者肿瘤直径、肿瘤部位、淋巴结转移及远处转移情况，参照《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识》判断肿瘤临床分期 [4] 。其中Ⅰ ~ Ⅱ期为早期，肿瘤仅限于黏膜层；  Ⅲ ~ Ⅳ期为晚期， 肿瘤侵犯至肌层、浆膜层或发生转移。

1.2.2   Syn、CgA、Ki67 检测   收集患者术中部分病理标本，甲醛溶液固定、石蜡包埋、切片，将切片置于烤片机上 65 ℃烘烤 1 h；行免疫组织化学染色，  使用抗 Syn（1  ∶ 20）、CgA（1  ∶ 100） 单克隆抗体（北京中山金桥公司）、Ki67 单克隆抗体（福州迈新生物有限公司） 。光镜下呈黄褐色即为肿瘤细胞着色，细胞染色比例 >5% 判定为表达阳性。

1.3    观察指标（1）Syn、CgA 和 Ki67 在 GEP- NEN 患者中的表达情况。（2）Syn、CgA 和 Ki67在 GEP-NEN 不同临床特征患者中的阳性表达率。（3）分析 CgA 和 Ki67 表达与 GEP-NEN 患者临床特征的相关性。

1.4   统计学方法   应用 SPSS 25.0 软件进行统计学分析，计数资料以率（%）表示，采用 χ2 检验，相关性分析采用 Kendall's tau-b 相关系数，  以 P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1   Syn、CgA 和 Ki67 在 GEP-NEN 患者中的表达情况   70 例 GEP-NEN 患者中，Syn 阳性 62 例，CgA 阳性 55 例，Ki67 阳性 32 例。

2.2   Syn 在 GEP-NEN 不同临床特征患者中的阳性表达率   Syn 在 GEP-NEN 不同临床特征患者中的阳性表达率比较，  差异均无统计学意义（P>0.05）。见表 1。


 2.3   CgA 在 GEP-NEN 不同临床特征患者中的阳性表达率   CgA 在 GEP-NEN 不同肿瘤部位、不同肿瘤直径、有无远处转移患者中的阳性表达率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；  Ⅲ ~ Ⅳ期和有淋巴结转移的 GEP-NEN 患者 CgA 阳性表达率均较高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表 2。

2.4   Ki67 在 GEP-NEN 不同临床特征患者中的阳性表达率   Ki67 在 GEP-NEN 不同肿瘤部位患者中的阳性表达率比较，  差异无统计学意义（P>0.05）；肿瘤直径≥ 2 cm、Ⅲ ~ Ⅳ期、有淋巴结转移和有远处转移的 GEP-NEN 患者 Ki67 阳性表达率均较高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表 3。  

2.5   CgA 和 Ki67 水平与 GEP-NEN 患者临床特征的相关性分析   经 Kendall's tau-b 相关系数分析显 示，  CgA 水平与 GEP-NEN 患者肿瘤分期和淋巴结转移呈正相关，Ki67 水平与 GEP-NEN 患者肿瘤直径、肿瘤分期、淋巴结转移及远处转移均呈正相关（P<0.05）。见表 4、5。
                                                                                                                 
3  讨论

免疫组织化学法在诊断 GEP-NEN 中具有重要价值，其中 Syn 为特异性蛋白质，与突触重塑、神经修复再生密切相关；  CgA 属于神经肽类物质，被释放后可降解为生物活性多肽，具有自分泌及旁分泌功能；  Ki67 为分布在细胞核内的细胞增殖相关蛋白，可反映肿瘤细胞增殖情况 [5] 。本研究结果显 示，70 例 GEP-NEN 患者中，Syn 阳性 62 例，CgA 阳性 55 例，Ki67 阳性 32 例；Syn 在不同临床特征 GEP-NEN 患者中的阳性表达率比较，  Ki67 在不同 肿瘤部位 GEP-NEN 患者中的阳性表达率比较，差 异均无统计学意义。分析原因如下：  Syn 主要分布 于突触囊泡膜上，可在多数神经内分泌肿瘤细胞上 呈弥漫性表达，这也是 Syn 在 GEP-NEN 不同临床 特征 GEP-NEN 患者中表达差异不明显的原因；而 CgA 大量存在于交感神经致密核心囊泡，并分布在 神经内分泌组织中，故阳性表达率较高 [6] 。Ki67 阳 性表达率较低是由于Ⅰ ~ Ⅱ期患者相对较多，此时 肿瘤增殖活性相对较弱，导致 Ki67 阳性表达率较 低，且肿瘤的增殖活性与肿瘤部位无关 [7] 。本研究 结果同时显示，  CgA 水平在不同肿瘤部位、不同肿 瘤直径、有无远处转移 GEP-NEN 患者中的阳性表 达率比较，差异无统计学意义。考虑主要与低分化 的 GEP-NEN 肿瘤在确诊前已扩散至淋巴结或发生 远处转移有关。

本研究结果还显示，Ⅲ ~ Ⅳ期和有淋巴结转 移的 GEP-NEN 患者 CgA 阳性表达率较高，肿瘤 直径≥ 2 cm、Ⅲ ~ Ⅳ期、有淋巴结转移和有远处 转 移 的 GEP-NEN 患 者 Ki67 阳 性 表 达 率 均 较 高； 经 Kendall's tau-b 相关系数分析显示，CgA 水平与 GEP-NEN 患者肿瘤分期和淋巴结转移呈正相关， Ki67 水平与 GEP-NEN 患者肿瘤直径、肿瘤分期、 淋巴结转移及远处转移均呈正相关。分析原因在于 分期较早的肿瘤细胞与正常神经内分泌细胞的形 态、功能相近，内分泌颗粒较多，故 CgA 表达水 平较低；而在细胞周期 M 期时，  Ki67 表达水平达 到高峰，随后被蛋白酶降解，在 G0 期消失，故肿 瘤直径≥ 2 cm、Ⅲ ~ Ⅳ期、有淋巴结或远处转移的 GEP-NEN 患者肿瘤浸润、转移能力更强，病理 标本中 Ki67 阳性表达率更高 [8]。

综上所述，Syn 在 GEP-NEN 患者中呈高表达， 但在不同临床特征的 GEP-NEN 患者中差异不明显； CgA 水平与 GEP-NEN 患者肿瘤分期和淋巴结转移 呈正相关，Ki67 水平与 GEP-NEN 患者肿瘤直径、 肿瘤分期、淋巴结转移和远处转移均呈正相关。

参考文献

[1]    武宏，李志周，陈锋，等 . 嗜铬粒蛋白 A 和突触素的动态变化对胰腺神经内分泌肿瘤患者术后的效果评价 [J]. 国际外科 学杂志，2017，44（7）：476-479.
[2]    刘网网，  郑怡，  夏作利，  等 . Survivin 和 Ki67 在胰腺内分泌肿瘤中表达及预后价值的评估 [J]. 中国应用生理学杂志，  2015， 31（1）：72-75.
[3]     中国临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤专家委员会 . 中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识（2016 年版）[J]. 临床肿瘤学杂志， 2016，21（10）：927-946.
[4]     中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理专家组 . 中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识 [J]. 中华病理学杂志，  2011，  40 （4）：257-262.
[5]    钱小星，杨仁保，周杭城 . 嗜铬素 A、突触素联合神经内分泌激素检测对胃肠胰神经内分泌肿瘤诊断及预后临床价值 [J]. 肝胆外科杂志，2015，23（2）：148-151.
[6]    刘晓惠，赵延欣，刘学源 . 姜黄素对高糖培养下大鼠神经胶质瘤细胞 C6 中 p53、Siah-1 和突触素蛋白表达的影响 [J]. 中 国药房，2018，29（23）：3178-3183.
[7]    魏然，  林侃如，  郭翌，  等 . 基于影像组学预测胰腺囊性肿瘤 Ki67 分子标记物的可行性研究 [J]. 生物医学工程学杂志， 2019，36（1）：1-6.
[8]    贾如江，侯丽艳，尹清臣 . 轴突诱导因子 4D 和 Ki67 在胰腺癌中的表达及其与临床病理特征的关系 [J]. 临床肝胆病杂志， 2018，34（1）：160-163.
 
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