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摘要：回顾近年来国内外对先天性甲状腺功能减低症最新研究进展，对于先天性甲状腺功能减低症的诊断标准，是否对神经及体格生长发育存在影响及干预治疗方面仍存在争议，故本文对先天性甲状腺功能减低症各方面系统进行综述，以期为甲低患儿的更好治疗和预后研究提供新的思路。
关键词：先天性甲状腺功能低下;新生儿筛查;治疗;随访
本文引用格式：罗俊,吴素英.先天性甲状腺功能减低症研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(96):48-49.
0引言
先天性甲状腺功能减退症(CH)的定义是出生时甲状腺激素缺乏。出生时甲状腺激素缺乏最常见的原因是甲状腺发育障碍或甲状腺激素生物合成障碍。这些疾病导致原发性甲状腺功能减退。继发性或中枢性甲状腺功能减退症是由于缺乏甲状腺刺激激素(TSH)所致。先天性甲状腺功能减退症分为永久性CH和暂时性CH，永久性CH是指持续的甲状腺激素缺乏，需要终生治疗。短暂性甲状腺激素缺乏症(Transient CH)是指出生时发现的一种暂时的甲状腺激素缺乏症，但随后恢复到正常的甲状腺激素分泌水平。甲状腺功能亢进的恢复通常发生在生命的最初几个月或几年。
1先天性甲状腺功能减退症的流行病学
在新生儿疾病筛查项目开始之前，[1]经临床表现诊断为先天性甲状腺功能减退症的发生率为1:7000至1:10000。随着新生儿人群筛查的出现，最初报告的发病率为1:3 000至1:4 000。随着TSH方法的敏感性和准确性的提高，世界各地的许多国家已经从主要的T4、TSH方法转变为主要的TSH测试方法。如果TSH界限降低，会有更多轻度先天性甲状腺功能减退症婴儿被发现。此外，不同种族和民族之间的发病率存在一定差异，且这些群体的构成发生了变化[2]。一些美国项目报告说，亚洲人、印第安人和西班牙人的发病率较高，而美国黑人的发病率低于白人[3]。2000年至2003年的纽约州项目摘要显示了先天性甲状腺功能减退症发病率的一些有趣的人口统计学差异。与先天性甲状腺功能减退症的总发病率相比，白人(1:1815)和黑人(1:1902)的发病率略低，西班牙裔(1:1559)的发病率略高，亚洲人口的发病率最高(1:1016)。此外，纽约发现，双胞胎(1:876)与单胞胎(1:1765)的比例几乎翻了一番，多胞胎(1:575)的比例甚至更高。高龄母亲(>39岁)比年轻母亲(<20岁，1:1703岁)有更高的发病率(1:1328)。早产儿的发生率高于足月婴儿。目前尚不清楚早产儿先天性甲状腺功能减退症是暂时性的还是永久性的[4]。几乎所有的筛选项目都报告女性占优势，男女比例接近2:1[5]。来自魁北克的一份报告显示，这种女性优势主要发生在甲状腺异位，较少发生在发育不全的。
2先天性甲状腺功能减退症的发病原因
永久性先天性甲状腺功能减退症可由原发或继发原因引起[6]。主要原因包括甲状腺发育缺陷、甲状腺激素分泌不足、TSH结合或信号转导缺陷引起的甲状腺功能减退。外周甲状腺功能减退症是由于甲状腺激素运输、代谢或对甲状腺激素作用的抵抗的缺陷引起的[7]。次要原因包括促甲状腺素释放激素(TRH)形成或结合缺陷和TSH的产生。其中85%的CH与甲状腺发育异常有关[8]，主要涉及的突变基因有PAX8、促甲状腺激素受体（TSHR）、甲状腺转录因子1（TTF1）、甲状腺转录因子2（TTF2）[9]；而15%的CH与甲状腺激素合成异常有关，常伴有甲状腺肿大[10]，它的致病基因主要有碘化酪氨酸脱碘酶1（DEHAL1）、甲状腺球蛋白（TG）、甲状腺过氧化物酶（TPO）、钠碘运转体（NIS）等。
暂时性甲状腺功能减退可能是由母体或新生儿因素引起的。母体因素包括抗甲状腺药物、胎盘促甲状腺素受体阻断抗体和碘缺乏或过量。[11]新生儿因素包括新生儿碘缺乏或过量、先天性肝血管瘤以及编码DUOX和DUOXA2的基因突变。[12]据相关文献报告：甲状腺功能减退症患者血清半乳糖凝集素-3浓度升高。
3先天性甲状腺功能减退症对生长发育的影响
3.1神经系统
甲状腺激素可加速髓鞘化的形成，促进神经细胞的迁移、分化和成熟[13]，并可调节ＲC3、CAMKⅡ、GAP-43等基因的表达，与突触的建立和记忆能力密切相关[14]。围产期甲状腺功能低下可影响突触的形成，减少海马细胞的数量及其神经递质的释放。
3.2体格发育
甲状腺功能低下可影响肺泡的发育及成熟[15]，有实验发现THOP新生鼠肺表面活性物质SP-B与SP-C mRN及其蛋白表达明显减低，肺泡大小、肺容积、呼气流速和顺应性也明显下降。
3.3[16]甲状腺功能低下时骨骺发育不全，骨化及骨骺闭合延迟，骨龄落后。长骨发育严重障碍，四肢短小。鼻眶骨发育不良，形成特殊面容[17]。甲状腺功能低下还可使肾血流量、肾小球滤过率和肾小管浓缩、稀释功能均降低，尿量减少，排水能力低，易发生水潴留。
3.4甲状腺功能低下时，肠蠕动减慢，易发生腹胀和便秘。此外[18]，状腺功能低下使促红细胞生成素产生减少，骨髓造血功能低下，而且胃肠黏膜发生黏液性水肿和黏膜萎缩，胃酸减低，铁、维生素B12及叶酸等吸收减少，可发生贫血。
3.5据相关文献报道，在没有心脏异常或母体自身免疫疾病的情况下，[19]胎儿窦性心动过缓与先天性甲状腺功能减退症相关。
4先天性甲状腺功能减退症的诊断
对于已开展新生儿筛查项目的国家，基本上所有患有先天性甲状腺功能减退症的婴儿都是通过新生儿筛查试验确诊的。[20]一旦发现婴儿甲状腺功能筛查异常，应立即召回进行检查，并获取静脉穿刺血液样本进行验证性血清检测。验证血清TSH，并检测游离T4或总T4，同时检测一些结合蛋白，如T3。将血清结果与年龄正常参考值进行比较是很重要的[21]。在出生后的最初几天，血清TSH可高达39 mU/L，这是出生后不久TSH激增的结果(这是滤纸筛选试验截止值约为30 mU/L的原因)。大多数确诊性血清试验是在出生后1-2周左右进行的，此时TSH上限值降至约10 mU/L。虽然所有的激素水平在1-4天时都比较高，但在2-4周时，它们的水平已经下降到接近婴儿期的水平[22]。血清TSH水平升高，游离T4或T4总水平降低，确诊为原发性甲状腺功能减退。血清TSH升高，游离T4或T4总水平正常，与亚临床原发性甲状腺功能减退相一致[23]。由于发育中的大脑依赖于甲状腺激素，我们建议治疗亚临床甲状腺功能减退症婴儿。现在已经认识到，早产儿或患有原发性甲状腺功能减退症的重症早产儿在第一次筛查试验中可能不会出现TSH水平升高。因此[24]，许多项目对早产儿和重症早产儿进行常规的第二次筛查试验。这样的测试可以检测出TSH升高延迟的婴儿，这种情况大约发生在1:18 000的新生儿中[25]。研究表明妊娠30周前出生的早产儿常见有甲状腺功能障碍，大多数病例的CH患者TSH升高延迟，因此我们建议在妊娠<30周出生的早产儿中测量出生当天的血清TSH和游离T4水平，以确定具有TSH升高延迟的CH患者。然而确定TSH水平的最佳时间是新生儿3至6天时[26]，有研究表明早产儿的甲状腺筛查需要第二次（第二周），第三次（第六周）和第四次（第10周）CHT筛查测试，这是必不可少的。另外甲状腺放射性核素摄取及扫描、甲状腺彩超、甲状腺球蛋白、甲状腺抗体、尿碘等测定以及相关基因检测都可辅助诊断，但新生儿早期疾病筛查最常用。
5先天性甲状腺功能减退症的治疗
CH一旦确诊需尽早治疗，根据我国先天性甲低的诊疗共识，一般在初步诊断时不进行进一步的病因调查，而是在正规治疗后2-3年停药再进行再评估，因此多数暂时性甲低患者的实际治疗时间可能已经属于过度治疗的范畴[27]。目前美国儿科协会和欧洲儿科学会均推荐左甲状腺素0-15ug/kg/d做为初始治疗剂量。我国的新生儿疾病技术规范推荐的初始治疗剂量是左甲状腺素6-15 ug/kg/d。接受左甲状腺素治疗的患儿应积极加强临床评估，应在出生后三年内定期检测甲状腺功能，并经常测量血清T4或游离T4和TSH[28]。美国儿科学会建议采用以下监测方案：在开始左甲状腺素治疗后每2周-4周监测1次甲状腺功能，在生后6个月内每1-2个月监测1次甲状腺功能，6个月-3岁每3-4个月监测1次甲状腺功能，此后每6-12个月进行一次，直至生长完成，如有改变剂量需2周-4周监测1次甲状腺功能。
6疾病转归
近年来随着新生儿筛查技术与方法的改进以及TSH检测敏感性的提高，使得甲低患儿的及早发现变得更为效。先天性甲状腺功能减退症发病率在过去20年中明显增加，其原因尚不清楚，这种增长是真实存在的，还是筛查程序检测方法改变的结果[15]，据统计增加病例多为轻症CH或者高TSH血症，造成这种情况的原因可能与筛查切值的降低以及生殖技术发展引起的早产儿的数量增加有关，是否有其他因素，如种族或民族人口组合的变化，导致了患病率的增长，目前还不清楚[22]。相关研究提示这种造成发病率增加的甲低患儿多为暂时性甲低，目前对于暂时性甲低的潜在病因学目前尚不清楚，其可能的原因有碘缺乏或碘摄入过多、母亲甲状腺自身抗体的穿透、早产、甲状腺的碘有机化不完全等。
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