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摘要:背景：阿扎胞苷（AZA），地西他滨（DEC）和来那度胺（LEN）正在被用于治疗骨髓增生异常综合症（MDS）。目的使用网络荟萃分析（NMA）比较药物的疗效和耐受性。方法搜索了PubMed，Medline，Embase和Cochrane数据库。我们纳入了比较AZA，LEN，DEC或最佳支持治疗（BSC）的随机对照试验（RCT）。主要结局指标是治疗前3个周期内的总体缓解率（ORR）和早期死亡。结果本研究共纳入10项RCT，共1647例患者。我们发现，AZA，DEC，LEN，AZA+LEN的平均ORR分别为45.52％，41.64％，42.74％和58.38％。BSC的平均ORR为6.85％。结果表明，与BSC相比，四种药物疗法的ORR明显更高。然而，四种疗法之间没有发现统计学差异。根据SUCRA，在MDS的治疗中，AZA+LEN疗法最有可能达到ORR。结论AZA，DEC，LEN和AZA+LEN疗法与BSC相比可以改善MDS患者的ORR，而不会增加死亡率。SUCRA结果表明AZA+LEN是MDS患者的最佳疗法，但在四种疗法之间未观察到统计学意义。
关键词：阿扎胞苷；地西他滨和来那度胺；骨髓增生异常综合症；网状meta分析
本文引用格式：石雨薇,娄世锋.关于阿扎胞苷、地西他滨和来那度胺在治疗骨髓增生异常综合症中疗效和安全性的Meta分析[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(100):9-14.
Meta Analysis of the Efficacy and Safety of Azacytidine,Desetabine and Lenalidomide in the Treatment of Myelodysplastic Syndrome
SHI Yu-wei,LOU Shi-feng
(Department of Hematology,the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing)
ABSTRACT：Background Azacitidine(AZA),Decitabine(DEC)and Lenalidomide(LEN)are used in management of myelodysplastic syndromes(MDS).objective to compare the efficacy and tolerability of the drug by network meta-analysis(NMA).Methods To search PubMed,Medline,Embase,and Cochrane library.We included Randomized
controlled trial(RCT)comparing AZA,LEN,DEC or best supportive care(BSC).Primary outcome is overall response rate(ORR)and early death within first 3 cycle of treatment.Results 10 RCTs with 1647 patients were included.We discovered that average ORR for AZA,DEC,LEN,AZA+LEN is 45.52%,41.64%,42.74%and 58.38%respectively.Average ORR for BSC is 6.85%.Result indicated four pharmaceuticals therapies have significantly higher ORR compared to BSC.Yet,no statistical difference was found between four therapies.According to SUCRA,AZA+LEN therapy was most likely(85.22%)to achieve ORR in management of MDS.It was discovered that application of drugs does not increase early death rate.Conclusions AZA,DEC,LEN and AZA+LEN therapies could improve the ORR of MDS patients comparing to BSC without increase the mortality risk.The SUCRA results suggests AZA+LEN to be the best therapy for MDS patient but not statistical significance has been observed between four therapies.
KEY WORDS：Azacitidine;Decitabine,Lenalidomide;Myelodysplastic syndrome;Network meta-analysis
1 背景
骨髓增生异常综合症（MDS）和慢性粒细胞性白血病（CMML）是一组骨髓疾病，其特征在于血细胞减少，出血和感染的风险增加。每年在美国诊断出近15，000至20，000新患者[1-3]。在大多数MDS患者中，已发现复发性体细胞突变和细胞遗传异常[4-5]。MDS患者的预后差别很大，30%的患者被归类为高风险组，转化为急性骨髓性白血病可能性很高[6]。有一些预后分数可以用来将患者分类为不同的风险组，并相应地用适当的治疗来治疗他们。IPSS评分是使用最广泛的MDS预后分层工具[2-3]。
美国食品和药物管理局目前批准了三种药物来治疗MDS，即阿扎胞苷，地西他滨和来那度胺。阿扎胞苷和地西他滨是胞嘧啶的嘧啶核苷类似物。它们被分类为去甲基化剂（HMA）。它们将通过与DNA转移酶相互作用来增加DNA去甲基化水平[7]。阿扎胞苷是一种广泛适用于MDS患者的治疗方法。其疗效以血液学结果和生活质量的改善为特征[8-9]。
来那度胺是一种沙利度胺类似物，比沙利度胺更有效和更耐受[10-11]。关于来那度胺的研究主要集中在5q-MDS患者中[12]，因为他的主要作用是降解you由在5q32上CSNK1A1编码的CK1a[10]。然而，在没有5q-突变的MDS患者中也观察到了来那度胺治疗的临床改善[13-15]。这种疾病进展控制背后的机制可能有助于来那度胺的免疫调节功能。它会抑制在促炎细胞因子中并上调T细胞和NK细胞的活性，从而减少宿主与肿瘤之间的免疫相互作用，从而促进MDS的发展[11]。
这三种药物在低危和高危MDS患者中的疗效报道逐渐增多，然而，尚无meta分析全面地比较这些疗法在MDS患者中的疗效和安全性。一些系统的综述已经研究了该主题，但是由于方法的局限性，他们仅对两种具有不同证据水平的药物进行了比较[16-18]。网状meta分析（NMA）是进行更综合分析的强大工具。NMA可以比较某种疾病（MDS）的所有干预（A，B，C，D），并利用所有可比的研究（A-B，B-C，C-D等）。使用基于贝叶斯的算法，NMA可以使用共同的干预（例如：B，C）进行间接比较（A-C，B-D等）。NMA的另一个功能是，它可以根据累积排名曲线（SUCRA）下的面积将治疗从最佳到最差进行排名。在这项研究中，我们进行了系统的综述和网络meta分析，比较了阿扎胞苷，地西他滨和来那度胺在MDS患者中的疗效和耐受性。主要结果是总体缓解率（ORR）和早期死亡率。我们使用系统搜索来确定所有符合条件的研究，并且仅包括随机对照试验（RCT）。使用贝叶斯网络框架进行meta分析，并且根据SUCRA对治疗方法进行了排序。还利用了其他一些分析来测试结果的有效性。
2方法
这项系统评价和网络meta分析遵循了PRISMA NMA指南的最新扩展版本[19]。
2.1纳入标准。我们考虑了研究阿扎胞苷，来那度胺或地西他滨的MDS患者的RCT。纳入标准包括以下内容：
（1）患者：骨髓增生异常综合症患者。
（2）干预和控制：比较阿扎胞苷（AZA），来那度胺（LEN）或地西他滨（DEC）或相互比较或支持治疗（BSC）。
（3）结果测量：根据国际工作组（IWG）2006标准，主要结果是总体缓解率（ORR），包括完全缓解（CR），部分缓解（PR）和血液学改善（HI）[20]。次要结果是早期死亡，早期死亡定义为治疗的前三个周期内的死亡。
（4）研究设计：随机对照试验。
2.2系统检索。已使用以下关键词搜索PubMed，Medline，Embase和Cochrane库中的英语文章：
（（lenalidomide）OR（revlimid）OR（CC5013）OR（hypomethylation OR（2 deoxy 5 azacytidine）OR（5 aza 2 deoxycytidine）OR（5 aza 2 desoxycytidine）OR（5 azadeoxycytidine）OR（5 azadesoxycytidine）OR（azacitidine）OR（azacitidine）OR（azacyd）OR（azacytidine）OR（azacytidine）OR（dacogen）OR（decitabine）OR（ladakamycin）OR（mylosar）OR（nsc 127716）OR（nsc102816）OR（nsc-102816）OR（nsc127716）OR（vidaza））AND（（myelodysplastic syndrome）OR（dysmyelopoietic syndrome）OR（MDS））AND（（randomized study）OR（randomized trial）OR（randomised study）OR（randomised trial））。从数据库创建之日到2019年7月，都对所有数据库进行了搜索。
2.3研究纳入。两位作者使用上述标准独立筛选了具有潜在资格的文章。出现分歧时，通过相互讨论以及参考通讯作者意见来解决。数据由两位审阅者独立提取，并由通讯作者进行审阅。
2.4数据提取。总提取数据包括：作者，出版年份，干预类型，随访时间，每组患者人数，每组男性患者，平均患者年龄，分类，干预，剂量，总缓解率，前3个周期内的死亡治疗和不良事件。
2.5质量分析。两位审阅者使用Cochrane偏倚风险工具评估了纳入研究的偏倚风险的方法学质量[21]。
2.6统计分析。首先，已经进行了使用STATA中的随机效应模型（StataCorp LP，美国德克萨斯州大学城，版本13.0）的配对meta分析。计算二分结果的相对风险（RR），可信区间为95％（CrI）[22]。GeMTC R package被用来检查整体异质性I2[23]。如果发现纳入文章中有显著的异质性，我们将放弃meta分析仅做系统回顾，然后，使用STATA，R和Winbugs进行随机效应网状meta分析。我们报道了效应大小（RR）和置信区间的结果。附录1中显示了WinBugs中随机效应模型的代码。使用了马尔可夫链蒙特卡罗方法来获得整体估计。同时使用四个任意选择的初始值运行四个马尔可夫链。评估迹线图和Brooks-Gelman-Rubin统计量以确保收敛[24]。使用潜在的规模缩减因子来评估近似收敛，该因子通过比较链内和链间方差来计算。如果其值为1或非常接近1，则达到了近似收敛。最后，我们估算了所有治疗的排名概率。根据累积排名曲线（SUCRA）下的面积报告治疗等级[25]。SUCRA值表示为曲线下面积的百分比。100％表示最佳治疗，0％表示最差治疗效果。
2.7不一致性分析。通过比较一致性和不一致模型的拟合度，以及分别计算网络中所有闭环中的直接和间接估计之间的差异，来评估直接证据和间接证据之间的全局和局部不一致[26]。节点分裂法用于评估模型的不一致性[27]。
2.8其他分析。我们绘制了网状meta分析的漏斗图以评估偏倚风险的影响。如果该图是不对称的，则提示在纳入的研究中存在偏移风险[25]。我们还进行了meta回归分析，以评估主要结果与研究规模，男性百分比，平均年龄和随访时间之间的关系。
3结论
3.1研究纳入。通过搜索确定了579篇文章，对63篇潜在的合格研究进行了全文检索（图1）。最后，我们纳入了2002年至2019年之间发表的10份报告。我们的分析总共包括1647名患者，每项研究的详细信息可见表1。合格的比较网络如图2所示。
3.2质量分析结果。在质量评估中，70％的研究被判断为随机测序产生的风险较低，30％的研究的分配隐藏为低风险，90％的研究数据不完整的风险为低。在许多试验中，盲法信息提供有限的，分别仅将所有试验的20％和30％判定为参与盲法和结果数据盲法的低风险。结果详细显示在附录2中。
3.3整体缓解率和早期死亡率。表2总结了所报告的10项纳入试验的总体缓解率。在整个试验中，AZA，DEC，LEN和AZA+LEN治疗的平均ORR分别为45.52％，41.64％，42.74％和58.38％。支持治疗的平均ORR仅为6.85％，范围为1.75％至16.99％。对于早期死亡率的结果，药物治疗与支持治疗之间的区别并不明显。AZA，DEC，LEN和AZA+LEN治疗的10项试验的早期死亡率分别为9.42％，7.47％，4.03％和5.78％。支持治疗的平均早期死亡率为9.44％，范围从2.53％到19.57％。
3.4网状meta分析结果。根据异质性分析，纳入的研究之间几乎没有异质性。ORR和早期死亡的全局I2分别为6％和2％。低异质性表明适合对这两个结果进行网状meta分析。配对比较已在附录3中进行了总结，大多数比较均未显示出统计学上的显着差异。
我们为网状meta分析选择了随机效应模型。表3的左下部分显示了ORR的网状meta分析的结果，表3的右上部分显示了早期死亡的结果。就ORR的风险而言，所有四种疗法AZA，LEN，DEC和AZA+LEN与支持治疗相比，ORR明显更高，RR分别为13.94、5.83、18.18和22.3。四种药物治疗在ORR上未观察到统计学差异。至于早期死亡，药物治疗与支持治疗之间未发现统计学差异。
表4中列出了根据其SUCRA进行的治疗排名。考虑ORR时，MDS的最佳治疗方法是AZA+LEN（85.22％）。DEC排名第二（74.56％），而AZA和LEN分别排名第三和第四。支持治疗的排名最低（0.08％）。考虑早期死亡率时，最好的疗法是AZA+LEN（67.85％），更糟糕的是DEC（27.73％）。LEN，BSC和AZA排名第二至第四，彼此之间几乎没有差异。
3.5不一致性分析结果。在全局和局部两级的对不一致性评估表明，在主要结果中没有明显的不一致性。节点分裂测试的结果也没有发现任何比较对之间的不一致性（附录4）。
3.6其他分析。对网络meta分析的漏斗图是不对称的，这表明ORR分析中的存在小样本效应，而早期死亡率的图几乎是对称的，表明没有小样本效应（附录5）。此外，我们进行了meta回归分析，结果与研究规模，男性比例，平均年龄和随访时间之间未发现统计学上显着的相关性（附录6）。
4讨论
4.1主要发现。在这项系统综述和网络meta分析中，我们纳入了所有可检索的RCT，它们研究了阿扎胞苷，地西他滨，来那度胺及其组合在MDS治疗中的应用。数据表明，AZA，LEN，DEC和AZA+LEN治疗的总缓解率分别为45.52％，41.64％，42.74％和58.38％。支持治疗的平均ORR仅为6.85％。然后进行的网络meta分析以评估每种疗法的ORR。结果表明，与支持治疗相比，四种药物疗法（AZA，DEC，LEN，AZA+LEN）的ORR显着更高，RR分别为13.94、5.83、18.18和22.3。然而，就ORR而言，在这四种疗法（AZA，DEC，LEN，AZA+LEN）之间未发现统计学差异。
根据SUCRA，我们根据ORR对所有治疗方法进行了排名，发现AZA+LEN的嘴和最有可能（85.22％）在MDS患者中达到ORR。DEC排名第二（74.56％），而AZA和LEN分别排名第三和第四。支持治疗的排名最低（0.08％）。
我们还发现，药物治疗不会增加MDS患者的早期死亡率。所有干预措施的平均死亡率为4.03％至9.44％。早期死亡率的网络meta分析结果表明，任何干预措施之间均无显着差异。SUCRA不同管理的结果也非常相似。
4.2临床意义。在这篇综述中，我们试图纳入尽可能多的RCT，以全面分析MDS的治疗。我们仅将ORR和早期死亡作为主要结果。还有其他一些可以用于评估治疗效率和安全性的结果，包括无进展时间，总体生存率和不良事件。由于两个原因我们没有包括这些结果：首先，网状meta分析分析在二分量数据上效果最好，而生存分析在网状meta分析的方法论上还不成熟。其次，某些结果未在每次试验中都报告，对不完整的数据分析可能会产生偏差。因此，我们选择了最谨慎的方法，仅包括ORR和早期死亡（每项试验都报告了该结果），以代表疗效和安全性。附录中总结了RCT中报告的其余结果，供读者识别。主要发现的结果是可靠的，并得到一系列其他测试的支持，其中包括异质性，不一致，敏感性和meta回归测试。
该网络Meta分析分析将五种疗法进行了全面比较。结果表明，与支持治疗相比，药物治疗显示出更好的ORR，而没有增加早期死亡的风险。基于排名的SUCRA建议使用AZA+LEN作为最佳治疗方法。但是，应根据患者的预后风险分层和临床表现来谨慎解释这些发现。对于MDS患者，最佳的药物治疗方案仍然没有定论的。一方面，目前关于这些药物作用的证据是有争议的。我们的发现与一线研究的结果一致。在Kenealy的研究中，他报告AZA和AZA+LEN患者的总缓解率无统计学差异（57％vs 69％，P=0.14）[28]。Sekeres也观察到了相似的结果，他们报道AZA治疗和AZA+LEN治疗的患者的ORR分别为38％和49％，无统计学意义（P=0.14）[29]。目前NMA研究的结果也未发现两种HMA药物（AZA和DEC）之间的统计学差异。然而，在Jabbour进行的RCT中，他对低风险MDS患者应用了低剂量AZA和低剂量DEC，并观察到ORR从AZA治疗患者的49％增至DEC患者的70％，并且没有发生早期死亡情况（P=0.03）[30]。另一方面，除了这些有争议的证据外，许多有关MDS的研究还注意到反应率与生存率无关。因此，决定使用哪种药物不应完全依赖ORR。
这是首次对MDS患者中的阿扎胞苷，地西他滨，来那度胺进行全面比较的meta分析。这也是MDS治疗领域中人口最多的meta分析。为了使偏差最小化，所有纳入的研究均为RCT。2010年，Gurion纳入了四项试验进行meta分析，以比较支持治疗和阿扎胞苷或地西他滨的疗效和耐受性[17]。
他发现HMA类药物可以显着延长生存时间并提高总体生存率。由于局限于传统的meta分析方法，他无法间接比较阿扎胞苷和地西他滨。在另一个系统评价中，Almasri纳入了四项比较阿扎胞苷和地西他滨的试验。他的研究发现，与支持治疗相比，用阿扎胞苷或地西他滨治疗的患者表现出临床指标的改善，但两种药物之间的差异无统计学意义[18]。我们的发现不仅与先前的系统评价相符，而且还加入来那度胺及其与阿扎胞苷的组合。纳入研究之间的异质性较低，且其他结果具有良好的一致性，也证明了我们的发现是正确的.这项研究并非没有局限性。首先，与所有meta分析一样，系统评价的质量是基于结论研究的。在目前的NMA中，一些纳入试验被认为在盲法阶段具有高风险，而许多试验并未提供有关其盲法阶段的详细信息。漏斗图还检测到较小的发布偏差。但是，我们不认为这会影响我们的主要结果，因为所有测试（包括异质性，不一致和meta回归）都表明该发现是可靠且稳定的。其次，最好建立风险分层亚组分析以研究不同风险组中治疗的效果。但是，由于数据不足，我们没有进行相关挖掘。当有更多的证据报道时，未来需要对该领域进行meta分析。
5结论
与支持治疗相比，阿扎胞苷，地西他滨，来那度胺和阿扎胞苷+来那度胺疗法均可改善MDS患者的总体缓解率，而不会增加死亡率。SUCRA结果表明，阿扎胞苷+来那度胺是MDS患者的最佳治疗方法，但在四种治疗方法之间未观察到统计学意义。需要更多的试验来进一步研究这些疗法的相对有效性。同时，药物的选择应根据患者的药物可获得性，费用和临床表现而定。
参考文献
[1]Sekeres MA,Cutler C.How we treat higher-risk myelodyspla stic syndromes[J].Blood,2014,123(6):829-836.
[2]Greenberg PL,Tuechler H,Schanz J,et al.Revised international pr o gn os tic s c oring sys t em for myelo dysplas tic syndromes[J].Blood,2012,120(12):2454-2465.
[3]Greenberg P,Cox C,LeBeau MM,et aj.International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes[J].Blood,1997,89(6):2079-2088.
[4] G an gat N,Patnaik MM,Tef feri A Myel o dysplas tic syndromes:contemporary review and how we treat[J].American journal of hematology,2016,91(1):76-89.
[5]Arber DA,Orazi A,Hasserjian R,et al.The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia[J].Blood,2016,127(20):2391-2405.
[6]Sekeres MA Epidemiology.Natural history,and practice patterns of patients with myelodysplastic syndromes in 2010[J].Journal of the National Comprehensive Cancer Network,2011,9(1):57-63.
[7]Christman JK.5-Azacytidine and 5-aza-2′-deoxycytidine as inhibitors of DNA methylation:mechanistic studies an d t h eir implic ation s for c an c er t h erapy[J].Oncogene,2002,21(35):5483.
[8]Silverman LR,Demakos EP,Peterson BL,et al.Randomized controlled trial of azacitidine in patients with t h e my el o dy s pl as ti c sy n d r o me:a s t u dy o f t h e cancer and leukemia group B[J].Journal of Clinical oncology,2002,20(10):2429-2440.
[9]Kornblith AB,Herndon JE,Silverman LR,et al.Impact of azacytidine on the quality of life of patients with myelodysplastic syndrome treated in a randomized phase III trial:a Cancer and Leukemia Group B study[J].Journal of Clinical Oncology,2002,20(10):2441-2452.
[10]List A,Kurtin S,Roe DJ,et al.Efficacy of lenalidomide in myelodysplastic syndromes[J].New England Journal of Medicine,2005,352(6):549-557.
[11]Kotla V,Goel S,Nischal S,et al.Mechanism of action of lenalidomide in hematological malignancies[J].Journal of hematology&oncology,2009,2(1):36.
[12]Fenaux P,Giagounidis A,Selleslag D,wt al.,Del Cañizo C A randomized phase 3 study of lenalidomide versus placebo in RBC transfusion-dependent patients with Low-/Intermediate-1-risk myelodysplastic syndromes with del5q[J].Blood,2011,118(14):3765-3776.
[13]Sibon D,Cannas G,Baracco F,Prebet T,Vey N,Banos A,Besson C,Corm S,Blanc M,Slama B,et al.Lenalidomide in l o w e r‐r is k myel o dy spl a s tic sy n dr o me s w it h karyotypes other than deletion 5q and refractory to erythropoiesis‐stimulating agents[J].British journal of haematology,2012,56(5):619-625
[14]Raza A,Reeves JA,Feldman EJ,et al.Phase 2 study of lenalidomide in transfusion-dependent,low-ri s k,a n d int e r me diat e-1–ri s k myel o dy splas tic syndromes with karyotypes other than deletion 5q[J].Blood,2008,111(1):86-93.
[15]Santini V,Almeida A,Giagounidis A,et al.Randomized Phase III Study of Lenalidomide Versus Placebo in RBC Transfusion-Dependent Patients With Lower-Risk Non-del(5q)Myelodysplastic Syndromes and Ineligible for or Refractory to Erythropoiesis-Stimulating Agent s[J].Journal of clinic al onc olo gy:official j o ur nal of t h e A me ric a n S o c i ety of Clinic al Oncology,2016,34(25):2988-2996.
[16]Komrokji R,Swern AS,Grinblatt D,et al.Azacitidine in Lower‐Ris k Myelodysplastic Syndromes:A Met a‐Analysis of Data from Prospective Studies[J].The oncologist,2018,23(2):159-170.
[17]Gurion R,Vidal L,Gafter-Gvili A,et al.5-azacitidine prolongs overall survival in patients with myelodysplastic syndrome-a systematic review and meta-analysis[J].haema tologica,2010,95(2):303-310.
[18]Almasri J,Alkhateeb HB,Firwana B,et al.A systematic review and network meta-analysis comparing azacitidine and decitabine for the treatment of myelodysplastic syndrome[J].Systematic reviews,2018,7(1):144.
[19]Hutton B,Salanti G,Caldwell DM,Chaimani A,Schmid CH,Cameron C,Ioannidis JP,Straus S,Thorlund K,Jansen JP,et al.The PRISMA extension statement for reporting of systematic reviews incorporating network meta-analyses of health care interventions:checklist and explanations[J].Annals of internal medicine,2015,162(11):777-784.
[20]Cheson BD,Greenberg PL,Bennett JM,et al.Clinical application and proposal for modification of the International Working Group(IWG)response criteria in myelodysplasia[J].Blood,2006,108(2):419-425.
[21]Deeks J,Higgins J,Altman D,et al.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5.1.0(updated March 2011)[J].The Cochrane Collaboration,2011.
[22]Salanti G,Higgins JP,Ades A.Ioannidis JP.Evaluation of networks of randomized trials[J].Statistical methods in medical research,2008,17(3):279-301.
[23]Neupane B,Richer D,Bonner AJ,et al.Network meta-analysis using R:a review of currently available automated packages[J].PLoS One,2014,9(12):e115065.
[24]Brooks SP,Gelman A.General methods for monitoring convergence of iterative simulations[J].Journal of computational and graphical statistics,1998,7(4):434-455.
[25]Salanti G,Ades A,Ioannidis JP.Graphical methods and numerical summaries for presenting results from multiple-treatment meta-analysis:an overview and tutorial[J].Journal of clinical epidemiology,2011,64(2):163-171.
[26] Chaimani A,Higgins JP,Mavridis D,et al.Graphical tools for network meta-analysis in STATA[J].PloS one,2013,8(10):e76654.
[27]Dias S,Welton N,Caldwell D,et al.Checking consistency in mixed treatment comparison meta‐analysis[J].Statistics in medicine,2010,29(7‐8):932-944.
[28]Kenealy M,Hertzberg M,Benson W,et al.Azacitidine with or without lenalidomide in higher risk myelodysplastic syndrome&low blast acute myeloid leukemia[J].Haematol ogica,2019,104(4):700-709.
[29]Sekeres MA,Othus M,List AF,et al.Randomized Phase II Study of Azacitidine Alone or in Combination With Lenalidomide or With Vorinostat in Higher-Risk Myelodysplastic Syndromes and Chronic Myelomonocytic Leukemia:North American Intergroup Study SWOG S1117[J].Journal of clinical oncology:official journal of the American Society of Clinical Oncology,2017,35(24):2745-2753.
[30]Jabbour E,Short NJ,Montalban-Bravo G,et al.Randomized phase 2 study of low-dose decitabine vs low- dose azacitidine in lower-risk MDS and MDS/MPN[J].Blood,2017,130(13):1514-1522.
[31]Sanchez-Garcia J,Falantes J,Medina Perez A,etval.Prospective randomized trial of 5 days azacitidine versus supportive care in patients with lower-risk myelodysplastic syndromes without 5q deletion and transfusion-dependent anemia[J].Leukemia and Lymphoma,2018,59(5):1095-1104.
[32]Lübbert M,Suciu S,Baila L,wt al.Low-dose decitabine versus best supportive care in elderly patients with intermediate-or high-risk myelodysplastic syndrome(MDS)ineligible for intensive chemotherapy:Final results of the randomized phase III study of the european organisation for research and treatment of cancer leukemia group and the German MDS study group[J].Journal of Clinical Oncology,2011,29(15):1987-1996
[33]Fenaux P,Giagounidis A,Selleslag D,et al.randomized phase 3 study of lenalidomide versus placebo in RBC transfusion-dependent patients with Low-/Intermediate-1-risk myelodysplastic syndromes with del 5q[J].Blood,2011,118(14):3765-3776.
[34]Fenaux P,Mufti GJ,Hellstrom-Lindberg E,et al.Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes:a randomised,open-label,phase III study[J].The Lancet Oncology,2009,10(3):223-232.
[35]Kantarjlan H,Issa JPJ,Rosenfeld CS,et al.Decitabine impr oves patient o ut c omes in myelo dysplas tic syndromes:Results of a phase III randomized study[J].Cancer,2006,106(8):1794-1803.
[36]Silverman LR,Demakos EP,Peterson BL,et al.Randomized controlled trial of azacitidine in patients with the myelodysplastic syndrome:a study of the cancer and leukemia group B[J].Journal of clinical oncology:official j o ur nal of t h e A me ric an S o c i ety of Clinic al Oncology,2002,20(10):2429-2440.
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