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摘要：负压创面治疗技术与氧疗常被用于慢性创面的辅助治疗，本文对糖尿病慢性创面的形成机制进行了讨论，阐述了氧气对创面愈合的多方面影响，从负压创面治疗技术、氧疗的作用机制，应用方式和临床疗效等方面进行综述。
关键词：糖尿病慢性创面；负压创面治疗技术；氧疗
本文引用格式：刘运长,晁生武.负压创面治疗技术与氧疗在糖尿病慢性创面治疗中作用的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(96):40-41,43.
The Advances of Negative Pressure Wound Therapy and Oxygen Therapy in the Treatment of Diabetic Non-healing Wound
LIU Yun-chang,CHAO Sheng-wu*
(Qinghai University,Xining Qinghai)
ABSTRACT:Negative pressure wound therapy and oxygen therapy are often used in the treatment of chronic wounds.This paper discussed the formation mechanism of diabetic non-healing wounds,elaborated the multidimensional effect of oxygen on wound healing.this article reviews the mechanism,application and clinical effect of negative pressure wound therapy and oxygen therapy.
KEY WORDS:Diabetic non-healing wounds;Negative pressure wound therapy;Oxygen therapy
0引言
当前，人口老龄化，缺乏运动和长期久坐为特点的现代生活方式加剧了糖尿病发病率及患病率的上升趋势。据国际糖尿病联盟发布的第八版全球糖尿病概览数据显示，2017年全球约4.25亿人患有糖尿病，如不采取任何措施，到2045年，糖尿病患病人数可能上升至6.29亿[1]。国际伤口愈合学会把慢性创面定义为不能及时有序的通过正常的修复过程达到解剖和功能完整状态的创面。糖尿病慢性创面是糖尿病常见并发症，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的截肢数量要多出10到20倍[2]。
1糖尿病慢性创面形成的机制
创面愈合需要经过止血、炎症、血管发生、肉芽生长、重塑等有序的阶段来完成[3]。在糖尿病患者的创面愈合过程中，由于疾病及其并发症破坏了正常的愈合环境，造成炎症期延长、缺血缺氧等问题，导致创面愈合延迟，最终形成慢性创面。慢性高血糖是糖尿病的特征，它可通过多种途径对细胞、组织和器官产生毒性作用[4]。糖尿病及其慢性创面形成的主要相关机制包括神经病变、血管病变、炎症与感染。
1.1神经病变
糖尿病周围神经病变将加重创面微循环障碍，导致创面延迟愈合。约50%的糖尿病患者患有糖尿病神经病变[5]。有研究表明，长时间高血糖刺激氧化应激和肌醇消耗导致外周神经损伤；同时，多元醇途径活跃，由该途径生产的大量山梨醇被堆积在周围神经组织，导致局部渗透压上升、组织水肿、许旺细胞肿胀和神经纤维变性[6]。
1.2血管病变
糖尿病外周动脉疾病造成下肢血供减少，使溃疡部位缺血缺氧、营养和愈合不良。晚期糖基化终产物（AGEs）通过结合晚期糖基化终产物受体（RAGE），改变细胞的结构和功能，导致各种微血管和大血管病变[7]，促使了外周动脉疾病的发生。AGEs是指被糖化的蛋白质或脂类，他还通过促进TNF-ɑ和IL-1等细胞因子的生成阻碍胶原的合成[8]。Gallagher等[9]在糖尿病小鼠模型中发现，其骨髓中的一氧化氮合酶(eNOS)磷酸化受损，限制了内皮组细胞（EPCs）从骨髓中动员；而EPCs需要动员迁移到血管生成的位置后才能分化为内皮细胞帮助新血管形成。
1.3炎症与感染
在高糖环境下，中性粒细胞功能存在缺陷[10]；其迁移、吞噬和杀菌活性降低。研究显示，糖尿病患者创面中性粒细胞持续聚集，导致炎症期延长[11]，这可能是糖尿病慢性创面无法进入愈合下阶段、反复炎症感染的原因。
2负压创面技术（NPWT）
负压创面治疗技术(negative pressure wound therapy，NPWT)，由Morykwas和Argenta等人在20世纪90年代发明。他们发现NPWT有增加创面局部血流量、促进成纤维细胞生长、降低创面细菌数量等疗效。临床研究表明，NPWT应用于糖尿病慢性创面后有效的促进了创面愈合，降低了截肢率[12]。
2.1NPWT的作用机制
2.1.1引流渗出液体
糖尿病慢性创面常伴有感染、微循环障碍等问题，导致渗出物增多，代谢产物蓄积和营养匮乏。NPWT通过引流多余的创面渗液，增强局部血液及营养流通，促进创面愈合[13]。
2.1.2产生机械性应力
（1）刺激肉芽成分生长：负压作用于创面产生的机械性应力可促进成纤维细胞的分裂增殖[14]；促进细胞合成胶原、非胶原蛋白[15]；有关糖尿病临床试验表明，与传统敷料换药相对比，NPWT在促进肉芽生长方面更具优势[16]。（2）促进创面上皮化：Takie等发现机械应力条件下培养的表皮细胞增殖增加49.2%[17]，有助创面的上皮化。（3）改善创面微环境：机械应力可显著扩张创面微血管，提高血流速度，改善创面缺血缺氧，促进代谢物转运。
2.1.3其他
（1）诱导血管生成：Seo等人[18]发现NPWT可促进内皮组细胞（EPCs）动员，并提高全身EPC数量；刺激血小板及内皮细胞产生相关生长因子诱导新生血管形成[19]；（2）控制感染与炎症:NPWT使创面与外界环境隔离，避免创面受到外界污染；辅助清除创面细菌[20]，预防细菌生物膜的形成。据报道，NPWT应用于创面时，渗液中存在一定数量的免疫细胞，且细菌、炎性因子明显减少[21]，这可能与NPWT调节局部免疫、炎症有关。
3氧疗（oxygen therapy）
20世纪60年代，氧疗开始被应用于临床，其分为高压氧疗(hyperbaric oxygen therapy,HBOT)和局部氧疗(topical oxygen therapy,TOT)，后者含括了直接吹氧，含氧液（高氧液）和臭氧水等形式的治疗方法。氧张力对创面愈合的影响是多方面的且机制较为纷杂，有报道认为高压氧和局部氧供促进创面愈合；也有报道认为低氧能刺激血管生成，促进创面愈合。
3.1不同氧浓度对创面愈合的影响
3.1.1低氧环境对创面愈合的影响
大量研究表明低氧参与诱导血管生成，调节细胞外基质合成。许龙顺等[22]发现低氧环境下离体巨噬细胞分泌多种活性血管生长因子；这将有利于内皮细胞生长。据研究报道,负压敷料使创面产生稳定的低氧环境,并以此促进毛细血管生长[23]。但Sano等[24]研究不同氧环境对动物模型创面愈合的影响时发现正常氧组创面面积显著缩小，肉芽组织增厚；而在低氧压组血管密度显著增加。这提示，正常的供氧环境是肉芽形成和上皮化的保障，而急性损伤后组织低氧诱导血管生成可能是种短期的代偿反应。
3.1.2氧气与创面愈合的供需矛盾
创面形成早期，血管损伤和局部组织缺氧，在短期内刺激成纤维细胞增殖和血管的生成。但慢性创面长期无氧代谢导致能量产生不足，妨碍细胞内环境稳定和蛋白质合成。此外，缺氧抑制各因子的合成，不利于血管、肉芽组织的生成和再上皮化[25]。Woo等[26]发现经皮氧分压（Tc PO2）低于20mmHg时，成纤维细胞不能合成胶原，创面将不可能会有任何愈合。相反，Tc PO2>40 mmHg，创面愈合趋势变好。糖尿病创面局部供氧严重不足，而组织修复又需要大量的氧用以维持组织细胞生长，这种供需矛盾导致了慢性创面的进展。
3.1.3氧疗对慢性创面愈合的影响
3.1.3.1高压氧治疗（HBOT）
HBOT是指将患者身体置于大于1.4倍绝对大气压的100%氧气中，以此增加血液和局部组织的氧分压，从而改善组织缺氧。目前，高压氧治疗已被推荐为糖尿病足、血管性病变溃疡创面等特殊溃疡创面的有效治疗方式[27]。它的主要机制是（1）调节炎症，保护神经：高压氧减少炎症因子IL-1β、TNF-α的生成的同时促进抗炎症因子IL-10、NGF等的生成，减轻炎症反应和神经损伤[28]。（2）促进血管生成、改善微循环：高压氧上调内皮细胞一氧化氮合酶(eNOS)表达，促进NO合成增加，舒张微血管，改善微循环[29]。研究显示高压氧治疗还可通过提高糖尿病足患者血浆IGF-1浓度来促进血管及神经的恢复[30]。（3）促进肉芽生长，再上皮化：高压氧作用于成纤维细胞促进胶原合成和血管生长。Kang等发现高压氧促进成纤维细胞增殖和生长因子的合成[31]，逆转慢性创面巨噬细胞减少带来的对伤口上皮形成和新血管生成产生的负面效应[32]。
3.1.3.2局部氧疗（TOT）
TOT是将纯氧气或高氧液体等直接作用于创面，创造一个局部的高氧环境，氧可透过创面弥散进入2 mm深度的组织，并提高其氧含量，通过提高血管密度、胶原合成量，抑制细菌生长，改善上皮化[33]。氧疗具体机制不再做重复阐述。高氧液也叫含氧液，是利用光量子溶氧技术对氧气进行活化、溶解，使液体氧分压达到80~120 kPa，其氧弥散半径等同高压氧的氧弥散半径[34]。据报道，高氧液湿敷治疗高原缺氧环境下的皮肤溃疡，其创面肉芽组织生长良好，创面愈合时间平均缩短3~5d[35]。张美光等[36]通过研究发现，含氧液组的创面愈合率比正常换药组显著提高；而含氧液联合NPWT组的治疗效果又比单纯含氧液组更佳。这也为局部氧疗的联合治疗创造了新方式。
3.1.4不同氧疗方式的共性与特点
大量研究证明，任何形式的氧疗对创面愈合都有积极作用，他们的共同点是促进能量代谢，维持细胞内的ATP水平[37]；刺激成纤维细胞增殖；诱导血管生成，提高胶原合成量与白细胞活性，改善创面愈合的各阶段条件。
HBOT有其独特的优点，通过提高血液、组织氧浓度，致使自由基生成，诱导循环中的抗氧化环境产生[38]，有利于炎症的调控。HBOT还能通过提高葡萄糖的分解代谢降低血糖[39]，从而系统的缓解糖尿病患者高血糖毒性作用。但其缺点也是明显的，HBOT适用于足背动脉搏动良好，外周血供较充足的患者；而糖尿病慢性创面患者在不同程度上伴有创周组织血管病变和阻塞，阻碍氧的有效输送。此外，HBOT还有发生脑和肺氧中毒、癫痫发作和视神经受损的风险。与HBOT相对比，TOT的优点是，直接向创面供氧，避免了愈合过程对创面微循环供氧的依赖，尤其有利于改善糖尿慢性创面并发周围血管病变患者的病情。缺点是，创面直接吹氧，导致创面干燥，而高氧液灌洗在这方面更具优势。
4展望
负压创面治疗技术（NPWT）、高压氧疗（HBOT）和局部氧疗（TOT）等辅助治疗方式的发展，丰富了糖尿病慢性创面的治疗。NPWT对急性创面疗效确切且明显优于常规换药治疗，但对慢性创面临床疗效稍差，研究表明，这可能与慢性创面缺血缺氧问题更为突出有关。为了改变这种情况，临床上尝试了多种NPWT的联合治疗方式用以促进慢性创面的愈合，包括NPWT联合HBOT，NPWT联合TOT，NPWT联合HBOT、TOT等，有研究报道联合治疗的疗效较单纯NPWT好，但尚需更多的临床研究作为证据支持。
氧气对创面愈合的影响也是多方面的，未来，需要更多的基础研究阐述其对创面愈合各个阶段的作用机制。
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