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关键词：氟桂利嗪；锥体外系；不良反应
本文引用格式：白雪,康蓓,杨谦.氟桂利嗪致锥体外系不良反应1例[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(100):165-166.
1病例资料
患者，男，46岁，因“精神异常、全身不适5天”入院。5天前突然出现精神异常，烦躁不安，感全身不适（性质无法描述），臀部发痒，行动缓慢，肢体不自主抖动，表情减少，无发热、头痛、头晕、恶心，无视物成双，无意识不清、肢体抽搐、大小便失禁，无记忆力减退，无胸闷、气短，休息后症状无明显改善，症状持续存在。门诊收住入院。既往无上呼吸、消化道感染病史；否认CO中毒史；否认颅脑外伤史；否认毒物接触史。神经系统查体：精神烦躁，面具脸，四肢肌张力增高，双上肢无呈齿轮样增高，慌张步态，运动迟缓，右侧病理征阳性，余神经系统查体未见明显异常。辅助检查：血常规：NEU 0.75（中性粒细胞比率升高）；心肌酶谱：CK 376U/L，LD 308U/L，HBDH 194U/L；肝功、铜蓝蛋白、血脂、自身抗体、风湿系列、体液免疫均正常；24小时视频脑电图、颅脑磁共振均未见明显异常；腰穿：脑压正常，脑脊液常规、生化、病毒学、脑脊液抗酸染色、脑脊液一般细菌涂片、抗AQP4抗体、自身免疫性脑炎抗体均正常。眼科检查未见角膜K-F环。住院后给予抗感染、抗病毒、营养脑细胞等对症治疗后，精神烦躁症状改善，运动症状无好转。反复多次追问病史，患者诉入院前2月曾因头晕自行规律口服“氟桂利嗪20 mg 2次/日”，入院前1天自行停药。氟桂利嗪少见且严重不良反应可表现为锥体外系症状（如运动徐缓、强直、静坐不能、口颌运动障碍、震颤等），以老年人较易发生，正常口服剂量65岁以下的患者开始治疗时可给予每晚10 mg。结合该患者目前情况，考虑其锥体外系症状与长期高剂量口服“氟桂利嗪”有关，给予加强补液、利尿等促进药物排泄治疗，患者症状逐渐减轻，面部表情增多，行走时双上肢连带动作较前增多。1月后随访患者精神状态正常，肢体运动恢复正常。
2讨论
氟桂利嗪为桂利嗪的二氟化衍生物，也是选择性Ca2+拮抗剂，它可以阻止过量Ca2+进入血管平滑肌细胞，引起血管扩张和对脑血管的较好选择性，然而，对心肌血管作用较差，因此对血压、心率的影响较小。氟桂利嗪首先主要用于偏头痛患者的预防性治疗，此外还可以缓解血管痉挛；增加耳蜗小动脉的血流量；阻断神经细胞的病理性钙超载，防止阵发性去极化，细胞放电；保护心肌；改善肾功能；抗组织胺等多种作用。近年来广泛应用于眩晕、颈椎病、脑血管病、癫痫、血管神经性头痛、偏头痛的辅助治疗[1-3]。研究表明，氟桂利嗪进入血液后可以通过血流透过血脑屏障进入脑组织，阻断大多数异常的钙离子通道，选择性的阻断电压依赖性 Na+ 通道，并有效隔离异常放电的脑组织，以此使偏头痛疼痛程度降低，并使周期性疼痛发作次数减少，减少偏头痛患者症候群 [4]。血药浓度通常在口服给药后 2-4 小时达峰值，半衰期为 2.4-5.5 小时，稳态的血药浓度在连用 5-6 周后，在血液中有 90% 的药物与血浆蛋白结合，容易贮存于脂肪组织。因氟桂利嗪可透过血脑屏障，所以经常用于中枢神经系统疾病， 肝脏是其主要的代谢器官，原形及其代谢物从胆汁经消化道排出。
一项纳入 30 多个病例的研究显示，氟桂利嗪的不良反应主要为锥体外系反应，中枢神经系统不良反应的比例近乎45%，而其中的锥体外系反应在中枢神经系统反应中的比例高达 67%。这项研究提示氟桂利嗪的中枢神经系统不良反应主要以锥体外系的症状为主 [5]，主要见于长期用药者 [6]，老年人较易发生，表现为运动徐缓、强直、静坐不能、口颌运动障碍、震颤等。另外一项研究氟桂利嗪（26133 例）和桂利嗪（7186 例）引起锥体外系不良反应的发生率和发生时间，其结果表明两者均增加了锥体外系不良反应的发生风险（P< 0.05），且氟桂利嗪比桂利嗪引起的锥体外系不良反应风险更高，分别为 8.03 和 3.14 并且随着用药时间延长至 2-3 年后锥体外系不良反应发生率明显增加 [7、8]。除此之外，更多研究表明氟桂利嗪会增加帕金森病的风险。最早在 1984 年，报道了第一例氟桂利嗪诱导的帕金森病。在 2017 年一项纳入9800 多例受试者的氟桂利嗪与桂利嗪的对比研究，其中研究组 280 例（2.9%）被诊断为帕金森病，年龄、中风和糖尿病是重要的危险因素，该研究表明氟桂利嗪和氟桂利嗪显著增加了帕金森病的风险。此外还有 Mena MA 等人的研究均表明氟桂利嗪可增加帕金森病的风险 [9、10]。
药物导致运动障碍的致病机制目前尚未完全阐明。现在认为该类疾病的致病机制与在基底神经节（主要是纹状体） 和小脑中神经递质的改变有关，包括多巴胺受体阻断机制， α 受体激活机制，多巴胺受体超敏假说，神经毒性机制及 5-羟色胺能假说。而氟桂利嗪发生锥体外系不良反应的机理尚不清楚，可能原因有以下几点：①可能与黑质、纹状体内多巴胺被阻滞有关。锥体外系的正常功能取决于中枢多巴胺的含量，氟桂利嗪易透过血脑屏障，防止钙离子向细胞内流，抑制了去甲肾上腺素和5—羟色胺从交感神经中的释放，引起锥体外系症状[13、14、15]；②周晓坤等人的研究认为，引起药源性帕金森的药物阻滞了多巴胺受体，代偿性多巴胺量增加多巴胺受体敏感性“上调”，对多巴胺过分敏感而引起锥体外系反应，出现时间为2天至1个月不等，停药后可恢复[16]。氟桂利嗪结构中哌嗪基具有与抗精神病药吩噻嗪类相同的结构，因而发生类似的抗多巴胺样作用[17]；③可能与遗传有关。国内外多项研究表明，氟桂利嗪发生锥体外系不良反应还与特异体质或个体敏感性有关[13、14]，老年人较易发生[13、14、15]。该病好发于老年人，且通常在常规剂量下发生，本病例报道的发病年龄为46岁中年男性，长期大剂量用药2天后发病，中年人也可发病，发生在长期高剂量下，这与之前多个报道的文献不相符，但也有文献支持该观点[18、19]。
有文献报道，至少10%的药源性帕金森综合征患者停药后，帕金森的表现会持续并呈进行性发展。所以，在今后使用该药的过程中，应权衡潜在的不良风险，正确认识药源性帕金森的临床特点，合理用药，早发现、早期给予适当的药物治疗对于药源性帕金森的防治是非常重要的[6、10、16]。本病例的经验：①详细询问既往服药史，尤其对表现有锥体外系的老年患者及偏头痛患者在用药物治疗时，重点询问有无氟桂利嗪用药史，包括用药时间及用量，一旦诊断，应尽快停药，症状明显者可酌情短期使用盐酸苯海索片更有助于症状缓解，加强补液、利尿促进药物排泄。该病例中，确诊患者为氟桂利嗪所致的锥体外系反应后，积极给予补液、利尿、营养脑细胞等治疗后，患者症状完全恢复。②加强该药物的相关知识宣教，告知患者及家属警惕药物的不当长期用药。每种药物均有一定的不良反应。如确因病情需要需长期应用一定要在医生指导下服药，避免随意在药房自行配药或加量服用，本例患者即是在对氟桂利嗪药理作用不了解的情况下长期大剂量用药后出现锥体外系反应。③对老年患者尤其是既往有脑血管意外病史者，医生处方氟桂利嗪更需谨慎，避免大剂量长期用药[20]，此外不仅要对老年人尤为关注，对中年人也应引起重视。
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