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摘要：ST段抬高型心肌梗死合并多支血管病变患者的血运重建策略最初为部分血运重建即仅干预罪犯血管并将干预非罪犯血管列为禁忌（血流动力学不稳定或有持续缺血症状者除外）。随着介入技术的进步、新型抗血小板药物的出现，完全血运重建（包括择期完全血运重建和同台完全血运重建）成为可能。近年来一些大型随机对照试验表明完全血运重建尤其是择期完全血运重建可能更使患者获益，但完全血运重建的最佳时机仍存在争议。未来需深入研究，以更好地应用于临床。
关键词：ST段抬高型心肌梗死；多支血管病变；完全血运重建
本文引用格式：陈帅,宁彬.ST段抬高型心肌梗死合并多支血管病变患者完全血运重建最佳时机的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(100):63-66.
Research Progress on Optimal timing of Complete Revascularization in Patients withs
T-segment Elevation Myocardial Infarction and Multivessel Disease
CHEN Shuai1,NING Bin2*
(1.Fuyang Clinical College of Anhui Medical University,Fuyang Anhui;2.Fuyang people’s Hospital,Fuyang Anhui)
ABSTRACT：The initial revascularization strategy of patients with ST-segment elevation myocardial infarction and multivessel diseases was culprit-only revascularization and non-culprit vessel percutaneous coronary intervention(PCI)was forbidden,except the patients with unstable haemodynamics or continuous ischemia.With the development of PCI and the neotype antiplatelet drugs,complete revascularization becomes possible.Some randomized controlled trials indicated that complete revascularization,especially staged complete revascularization may benefit patients more,but the optimal timing of complete revasculrization remains unclear.Future research is needed in the future to make it better applied in the clinical practice.
KEY WORDS：ST-segment elevation myocardial infarction;Multivessel disease;Complete revascularization
0引言
对ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者来说，及时开通罪犯血管进行血运重建是最重要的治疗，但对于非罪犯血管的处理仍然存在争议。与稳定型心绞痛相比，STEMI患者冠状动脉斑块核心坏死更多，纤维帽更薄，斑块更易受损[1]。不稳定斑块不仅仅是一个局部血管事件，而是一个广义的病理生理过程，很可能导致整个冠脉树动脉粥样斑块的不稳定[2]。约50%ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者合并多支血管病变（multivessel disease，MVD）[3]，其预后较单支血管病变患者差，原因可能为：（1）合并MVD患者有更大的合并高风险基础疾病的可能；（2）再灌注成功率低[4]。
直接经皮冠状动脉介入治疗（Primary percutaneous coronary intervention，PPCI）是当前标准的再灌注策略[5]。STEMI合并MVD患者的血运重建策略可以分为部分血运重建（culprit-only revascularization，COR）和完全血运重建（complete revascularization，CR）。COR指首次急诊行PCI时仅干预罪犯血管，后续有缺血症状或非侵入性检查发现高风险因素时再进一步干预非罪犯血管；而CR指首次急诊PCI干预罪犯血管后，同台完全血运重建（immediate complete revascularization，ICR）或择期完全血运重建（staged complete revascularization，SCR）。2015年美国心脏病学会（ACC）/美国心脏病协会（AHA）指南推荐：对于血流动力学稳定的STEMI患者，应该将完全血运重建（无论是ICR还是SCR）纳入考虑范围（Ⅱb类推荐，B级证据）；ESC2017年发布的STEMI管理指南提出应考虑在出院前常规对non-IRA进行血运重建（Ⅱa类推荐，A级证据）。现就完全血运重建最佳时机的临床研究进展做一综述。
1ICR
The PRAMI试验[6]是第一个对比COR和ICR的大型随机临床试验。结果表明，对STEMI合并MVD患者非罪犯血管实施预防性的PCI即ICR优于CR，CR是一种更好的策略。该试验将英国2008至2013年间5个中心465名STEMI合并MVD的患者随机分为COR组（n=231）和ICR组（n=234）。主要终点为心源性死亡、非致命性心肌梗死、再发缺血组成的复合终点。平均随访23个月后，ICR、COR组的终点事件发生率分别约为9%、23%（HR=0.35，95%CI:0.21-0.58，P<0.01）。但该试验并没有解决同台完全血运重建和择期完全血运重建何者更优的问题，而且试验提前终止（因明显改善了心血管事件结局）、没有实现双盲、终点数量较少等也是该试验的不足之处。由于缺乏同台完全血运重建有效的证据，当前指南仅推荐对罪犯血管实施PCI，并未指出处理非罪犯血管的最佳时机，这导致了真实世界中术者选择的差异。部分术者实施ICR，部分术者等待患者渡过急性期后实施SCR，另有部分术者待患者症状复发或出现缺血证据时再实施CR。
随后进行的The CvLPRIT试验[7]表明，对于接受PPCI的STEMI合并MVD患者，与COR相比，ICR显著降低了1年内主要终点事件发生率。该试验将来自英国5个中心的296名患者随机分为COR组（n=146）和ICR（n=146）。主要终点为全因死亡、再发心肌梗死、心衰以及缺血导致的血运重建组成的复合终点。平均随访1年后，结果显示ICR组和COR组的复合终点事件发生率分别为10%和21.2%（HR:0.45；95%CI:0.24 to 0.84；P=0.009）。该试验结果与The PRAMI试验一致，增加了The PRAMI试验结果的可信度。二者在复合终点定义等方面不同，但在试验设计上相似，都评价了同台完全血运重建的安全性和有效性。而Park等[3]研究表明，CR会增加STEMI合并MVD患者术后30天内死亡率。其与The CvLPRIT试验结果的差异主要来源于病例选择偏倚，尽管研究者已经意识到并且采用了倾向匹配的方法试图去减小偏倚带来的影响，但它仍然存在；另外，该试验中仅有12.5%的STEMI合并MVD患者接受了CR且CR多在合并基础疾病较多的患者中实施，这些都会对试验结果造成一定的影响。
早期观察性研究认为对非罪犯血管ICR会增加手术并发症的风险、需要更长的手术时间以及更可能出现造影剂肾病和支架内血栓。Meliga[8]等研究表明，ICR组患者肌钙蛋白水平更高，提示ICR可能会导致更多的心肌损伤。Iqba等[9]报道，ICR患者住院期间MACE事件发生率（4.6%vs 7.2%；P=0.010）和1年内死亡率（7.4%vs 10.1%；P=0.031）更高。而Komócsi等[10]报道，与COR相比，CR的主要不良事件发生率较低，ICR可能是最佳选择。这可能与MACE、死亡、心肌梗死、再次血运重建事件[11]及远期心源性死亡、非致命性心肌梗死[12]的减少有关。徐海燕等[13]报道，ICR并不增加全因死亡的风险，在条件允许的情况下，应该考虑进行ICR。另有研究表明，相较于SCR，ICR能改善梗死区域边缘心肌的血液供应从而更快、更好地提高患者的左心室射血分数[14]。ICR可以减少死亡和心肌梗死的发生[15]，降低全因死亡、再梗发生率较低[16]，使复合终点（死亡或心肌梗死）、再次血运重建事件显著减少[17]。
当分析上述这些观察性研究矛盾的试验结果时，我们必须要明确的是非随机地对患者进行分组会产生治疗方案选择的偏倚。对血流动力学稳定的患者，我们往往只处理罪犯血管；只有在患者临床状况较差时才考虑同时处理非罪犯血管。因此部分血运重建组患者的结局可能更好。总的来说，ICR的潜在益处包括：降低心源性休克发生率；稳定其他可能破裂的斑块；通过减少整体缺血和改善心肌功能预防再发缺血和梗死；较低的出血和发生血管并发症风险以及较低的住院费用；更易被患者接受。其潜在风险包括：对非梗死血管狭窄程度的错误估计；血栓前性和炎症前性的情况下植入支架；慢血流或无复流的发生概率增加；造影剂肾病[18]。
2SCR
The DANAMI-3-PRIMULTI试验[19]是于丹麦两所大学附属医院进行的大型随机对照试验，结果表明，FFR指导下SCR组复合终点事件发生率较低。该试验将2011年3月至2014年2月的627名STEMI合并MVD患者随机分为COR组（n=313）和FFR指导下SCR组（n=314），主要终点为全因死亡、非致命性再发梗死、缺血导致的非罪犯血管血运重建组成的复合终点。平均随访27个月后，COR组和FFR指导下SCR组主要终点事件发生率分别为22%、13%（HR=0.56；95%CI 0.38–0.83；P=0.004）。而这主要归功于再次血运重建的减少，因两组死亡率和再梗率并没有统计学差异。在之前的研究中，是否对非罪犯血管进行处理取决于造影显示该处冠脉的狭窄程度。该试验使用了一种更加符合生理的评估，即PPCI术后2天进行FFR测定。有趣的是，随机分到SCR组的31%患者FFR>0.8，因此这部分患者不需要植入支架。这个发现提示我们，SCR与ICR相比的优势在于减少了不必要并且可能有害的支架植入。该试验避免了The PRAMI试验和The CvLPRIT试验的很多局限性：预先设定了每组的血运重建策略；支架和抗血小板药物的运用与当前临床指南一致并且样本数量比前两个试验都大。
为了明确非罪犯血管在心肌缺血中扮演的角色以指导治疗，往往需要进行侵入性或非侵入性的功能学检查[20]，其中以血流储备分数测定（fractional flow reserve，FFR）最为常用。上述试验采用了FFR对非罪犯血管进行功能性评估，其问题在于，STEMI早期可能会出现严重的微血管损伤（炎症、顿抑和无复流）。顿抑的微血管很大程度上减少了最大充血血流，在non-IRA也有类似的变化，并且可能存在给予腺苷所引起的冠脉窃血作用，从而导致血流向非梗死区再分布，FFR值偏低。随着时间的推移，行STEMI术数天后，冠脉微循环功能恢复、重新稳定时，FFR能够更为客观地完成功能学评估[21]。
有荟萃分析[22]表明，SCR有利于提高短期和长期生存率，这可能与SCR有着较低的死亡率和再次血运重建率有关[23]。崔孔勇等[24]报道，住院期间择期完全血运重建3年内复合终点发生率较低。在此之前很少有研究评估过择期完全血运重建和部分血运重建长期预后（大于3年）的差异。尽管同台完全血运重建可能更使患者获益，考虑到手术的复杂性，中国大部分术者更倾向于择期完全血运重建。因此，评估择期完全血运重建的长期安全性和有效性对中国STEMI合并MVD患者更有意义。
2.13周至1年内。Lee等报道[25]，对于前壁STEMI合并MVD患者，3周至1年内SCR的临床结局更优；3周内SCR可能会导致急性心肌梗死的发生，从而导致更差的临床结局，并且没有减少心绞痛或心梗后心衰的发生。该研究将258名患者分为3周内SCR组（n=37）、3周至1年内SCR组（n=50）、COR组（n=167）。临床结局包括因心绞痛或心衰再次入院、目标血管再次血运重建、心肌梗死、卒中、心血管死亡和全因死亡。结果显示，术后急性肾衰竭的发生率分别为18.9%（3周内SCR）、0%（3周至1年内SCR）、7.6%（COR）；与3周内SCR组相比，3周至1年内SCR组有着更低的MACE发生率（P=0.028，P=0.023）、再发心肌梗死（P=0.065；P=0.018）、心血管死亡（P=0.043；P=0.020）和全因死亡（P=0.047；P=0.005）。3周内SCR组在30天和1年随访期间因心绞痛和心力衰竭再次入院的发生率并没有下降，而3周至1年内SCR组在1年和3年随访期间有着更少的主要不良心脑血管事件、再发心肌梗死、心源性死亡和全因死亡。这使我们必须重新考虑短期内实现完全血运重建究竟能否使患者获益。择期完全血运重建也许应该在患者临床状况稳定后进行，否则患者发生急性肾衰竭的风险可能会增高。该研究指出，术者可能因为患者较差的临床状况而选择短期内实施完全血运重建，事实上这并没有使患者获益，反而对恢复中的心肌造成不必要的伤害。需要注意的是，该试验并非前瞻性随机研究，选择偏倚在所难免。
2.22周内。Fukutomi等[26]的研究表明，2周内实现SCR的结局更好。该试验平均随访1200天，比较2周内SCR组（n=75）、2周后SCR组（n=37）、COR组（n=98）的全因死亡和MACE（心血管死亡、心肌梗死、心衰、不稳定心绞痛和卒中）。结果显示，与COR组相比，2周内SCR组全因死亡率较低（4.0 vs 29.6%，P=0.001）；与2周后SCR组（1.3 vs 18.9%，P=0.001）和COR组（1.3 vs 22.5%，P=0.001）相比，2周内SCR组MACE发生率较低。多元回归分析表明，2周内完全血运重建是较低的全因死亡率（HR，0.176；95%CI，0.049-0.630；P=0.008）和MACE发生率（HR，0.068；95%CI，0.009-0.533；P=0.011）的预测因素。考虑到心肌梗死早期发生危及生命的并发症（如心脏破裂、支架内血栓、恶性心律失常）的风险较高，早期完全血运重建一直是争论的焦点。美国最新的STEMI数据库[27]表明，2004至2012年间STEMI患者PPCI术后住院期间死亡率降低，可能与门球时间缩短及经桡动脉介入的增多有关，这为早期完全血运重建的有效性和安全性提供了依据。但必须注意到的是，该试验2周内完全血运重建的患者数量是2周后完全血运重建的2倍，这会对试验结果产生影响。赵学东等[28]的研究结果与前者一致：该试验指出，早期完全血运重建不仅及时实现了缺血心肌的再灌注，而且为评价处理非罪犯血管的风险和获益赢得了时间。该试验亦评估了患者从入院至出院血肌酐水平的变化，发现住院期间完全血运重建并未使造影剂肾病发生率增加。然而该试验结果与2010年美国心脏病学会对心脏专家的网上调查结果并不一致：考虑到肾功能，大多数心脏专家建议PPCI术2周后再对非罪犯血管进行处理。
2.31周内。Inna Kim等[29]研究表明，与ICR和1周内SCR相比，1周后SCR的MACE发生率最高。该研究根据SCR的时机将753名患者分为一组（ICR，n=316）、二组（1周内SCR，n=360）、三组（1周后SCR，n=77）。终点为
3.4年随访期间MACE（包括全因死亡、非致命性心肌梗死、再次血运重建）的发生率。结果显示，三组的MACE发生风险高于一组（OR:1.83，95%CI:1.06 to 3.18，P=0.031）；一组和二组的MACE发生率无统计学差异（OR:1.01，95%CI:0.70 to 1.46，P=0.950）；多元回归分析表明，高Killip分级、左心室射血分数<45%和1周后SCR是3年内MACE发生的独立预测因子。根据当前指南的推荐，不应该在PPCI术中处理非罪犯血管。然而当前指南并没有指出处理非罪犯血管的最佳时机。Dangas等[30]报道，美国仅有2%术者推荐在PPCI术中处理非罪犯血管，80%术者推荐择期完全血运重建。其主要原因为手术并发症可能增加以及对非罪犯血管的处理应在患者状况稳定之后进行。在临床实际中，肾功能不全、病变复杂、高剂量造影剂和射线、血流动力学不稳定等因素均会对术者的策略产生影响。
3结论
对于STEMI合并MVD患者，CR优于COR已经得到大型临床随机对照试验的证实，指南也做出了相应调整，但是CR的最佳时机仍然存在争议。现实中，术者往往根据临床经验（如安全性和有效性）和患者需求（如便利和花费）做出决定。以上研究结果显示的最佳时机从同台到PPCI术后1周内、2周内、3周至1年内不等。其差异主要因为目前相关研究大多为回顾性、观察性研究，存在选择偏移、混杂因素等问题，需要更多的多中心、随机对照、大样本临床试验的验证。
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