SCI论文（www.lunwensci.com）:
摘要：髓源性抑制细胞（Myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）是一组具有免疫抑制作用的异质性细胞，可抑制CD4+及CD8+T细胞介导的免疫反应，进而促进炎症反应、肿瘤形成及转移。髓源性抑制细胞（MDSCs）参与多种炎症、自身免疫性疾病及肿瘤的病理变化。本文中就髓源性抑制细胞（MDSCs）在消化道疾病中的近年来的相关进展进行归纳。
关键词：髓源性抑制细胞；消化道疾病；免疫调节
本文引用格式：章璧莹,毛建山.髓源性抑制细胞在消化道疾病中的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,6(92):85-87.
Advances of Myeloid-derived Suppressor Cells in the Gastrointestinal Diseases
ZHANG Bi-ying,MAO Jian-shan*
(The Second Affiliated hospital of Zhejiang University School of Medicine,Hangzhou Zhejiang)
ABSTRACT:Myeloid-derived suppressor cells(MDSCs)are a kind of heterogeneous cells with immunosuppressive activity,which can inhibit the immunity mediated by CD4+and CD8+T cells,stimulate inflammation,promote tumor formation and metastasis.Myeloid-derived suppressor cells(MDSCs)are involved in a variety of pathological changes in inflammation,autoimmune diseases,and tumors.In this paper,we summarized the current progression of myeloid-derived suppressor cells(MDSCs)in digestive tract diseases.
KEY WORDS:Myeloid-derived suppressor cells(MDSCs);Gastrointestinal diseases;Immunoregulation
0引言
免疫调节在维持机体生理平衡中起着重要作用，髓源性抑制细胞（Myeloid-derived suppressor cells,MDSCs）通过多种机制维持机体的免疫耐受，参与炎症、自身免疫性疾病及肿瘤等多种疾病的发生发展，是肿瘤微环境（Tumor microenvironment,TME）中最重要的免疫抑制细胞。近年来关于MDSCs的研究也逐渐增多，本文就MDSCs在消化道疾病中的研究进展进行综述如下。
1MDSCs的命名与分类
在20世纪80年代初，Strober等人研究鉴定了一群具有免疫抑制功能的细胞群，它们能够抑制T细胞增殖及细胞毒性T淋巴细胞的产生，随后在多种癌症中也同样发现了类似的细胞群体[1,2]。2007年Gabrilovich将这一类细胞群定义为髓源性抑制细胞(MDSCs)[3]。在正常理想情况下，人体内不存在MDSCs，造血干细胞在生理条件下可分化成单核细胞及中性粒细胞，单核细胞可进一步分化成巨噬细胞及树突状细胞；而当体内存在慢性炎症刺激、自身免疫疾病或肿瘤时，造血干细胞在病理条件下会异常分化成单核细胞样MDSCs（mononuclear MDSCs,M-MDSCs）以及粒细胞样MDSCs（granulocytic MDSCs,G-MDSCs），其中M-MDSCs可继续分化形成肿瘤相关的巨噬细胞（Tumor-associated macrophages,TAM）[4]。
在小鼠肿瘤模型中，小鼠的MDSCs共同表达抗原Gr-1和CD11b，这两者是小鼠MDSCs的特异性标志物，根据两个抗原的表达情况，可进一步分为M-MDSCs（CD11b+Gr1+Ly6G-/loLy6C+）及G-MDSCs（CD11b+Gr1+Ly6G+Ly6C-）[5]。而人类MDSCs的表面标志物至今仍存在争议，目前通常采用CD33、CD15、CD14、CD11b、CD66b及HLA-DR等组合来表示，分为M-MDSCs（CD33+CD11b+CD14+CD15-HLA-DR-/low）及G-MDSCs（CD33+CD11b+CD14-CD15+CD66b+HLA-DR-/low）[5-8]。
2MDSCs与消化道疾病
2.1MDSCs与非肿瘤性消化道疾病
（1）MDSCs与食管炎食管Barrett化生是食管受慢性炎症刺激后的改变，属于癌前病变，而MDSCs可促进食管Barrett化生。Kong等人在小鼠模型研究中发现，食管上皮、角化鳞状细胞等可分泌钙结合蛋白S100A8/A9异源二聚体（S100 calcium-binding proteins A8 and A9 heterodimer，S100A8/A9）、白细胞介素-17（interleukin-17，IL-17）等促炎因子，而这些促炎因子是CD11b+Gr-1+MDSCs发育的关键调节因子，MDSCs可进一步抑制CD8+T细胞，进而抑制细胞免疫，促进食管炎形成；同时MDSCs可抑制食管细胞凋亡，最终促进食管Barrett化生[9]。
（2）MDSCs与胃炎MDSCs在胃炎状态下表达水平显著增多，可促进胃黏膜化生。Tu等人在白细胞素-1β（interleukin-1β，IL-1β）转基因小鼠模型相关研究中发现，转基因小鼠中人IL-1β的胃特异性表达可导致小鼠自发性胃炎的形成，使得小鼠外周血、胃组织及脾脏中MDSCs的表达水平显著增多，研究表明IL-1β可通过核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）途径激活MDSCs；活化了的MDSCs可通过分泌肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factorα，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等炎症因子加重胃炎[10]。Ding等人在幽门螺杆菌（helicobacter pylori,HP）感染的小鼠模型研究中发现，HP感染可通过激活Hedgehog配体，募集骨髓中schlafen4+细胞至胃黏膜，最终促进解痉多肽表达化生（spasmolytic polypeptide-expressing metaplasia,SPEM）；同时研究发现schlafen4+细胞表型与G-MDSCs一致，于是认为MDSCs可促进幽门螺杆菌感染相关性胃炎及胃黏膜化生[11]。Zhuang等人通过流式细胞术、逆转录-聚合酶链反应（Reverse transcription-polymerase chain reaction,RT-PCR）及酶联免疫吸附测定(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)等方法分析，发现HP感染后，患者胃组织内MDSCs的水平较健康人显著增多。研究表明，HP感染时，树突状细胞（dendritic cell,DC）可分泌白细胞介素-23（interleukin-23，IL-23）促进Th22细胞（T-helper cell，Th22）极化，从而通过白细胞介素-22（interleukin-22,IL-22）依赖的趋化因子配体2/趋化因子受体2（chemokine ligand 2/chemokine receptor 2,CXCL2/CXCR2）途径募集MDSCs至胃黏膜；同时，MDSCs可产生S100A8/A9等促炎蛋白，并抑制Th1型细胞应答，最终促进幽门螺杆菌相关性胃炎的发生发展[12]。
（3）MDSCs与肠炎MDSCs在溃疡性结肠炎早期可促进黏膜修复，而在慢性结肠炎中MDSCs与疾病活动相关。Haile等人最早在T细胞依赖的炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）小鼠模型研究中发现，IBD小鼠外周血中Gr1+CD11b+MDSCs增多，且该细胞可抑制T细胞免疫反应；此外，Haile等人发现，与健康人外周血相比，IBD患者外周血中CD14+HLA-DR-MDSC（s M-MDSCs）水平显著升高；但是，在葡聚糖硫酸钠（dextran sulphate sodium,DSS）处理的小鼠外周血中Gr1+CD11b+MDSCs未见明显增多，于是他们提出Gr1+CD11b+MDSCs只存在于T细胞依赖的结肠炎中[13]。与之相反，Zhang等人在DSS处理的小鼠模型研究中发现，部分DSS处理过的小鼠外周血中可见Gr1+CD11b+MDSCs水平升高，且在溃疡性结肠炎恢复期MDSCs的水平升高明显，提示该细胞可能在溃疡性结肠炎早期促进黏膜修复[14]。Xi等人发现，在炎症性肠病活动期，患者外周血中CD14+HLA-DR-/low MDSCs（M-MDSCs）水平显著升高；同时Xi等人通过小鼠模型证实，DSS结肠炎小鼠骨髓、脾脏以及外周血中的MDSCs水平均高于对照组小鼠[15]。Lee等在溃疡性结肠炎小鼠模型研究中发现，调节性T细胞(Regulatory T cells,Tregs)在转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)的作用下可促进MDSCs的分化，促进MDSCs释放炎症因子；同时MDSCs又可正反馈调节Tregs细胞的增殖，最终促进溃疡性结肠炎的进展[16]。
（4）MDSCs与肝炎MDSCs在肝脏炎症疾病状态下表达上调，促进肝炎进展。Lv等人研究发现，慢性乙型病毒性肝炎(hepatitis B virus,HBV)患者与健康对照相比，外周血中MDSCs及白细胞介素-10（interleukin-10,IL-10）水平显著升高，γ-干扰素（Interferon-γ,IFN-γ）水平显著降低；且MDSCs含量与Th1细胞呈负相关，与血清HBV DNA载量以及肝功能损伤呈正相关，提出MDSCs高表达提示该类患者预后差[17]。Zeng等人发现，HBV相关的慢性急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure,ACLF）患者与健康对照相比，外周血中CD33+CD14+CD11b+HLA-DR-/low MDSCs显著增加，且CD4+/CD8+T细胞频率及CD3ζ链表达降低，认为外周MDSCs的扩增与HBV相关性ACLF的疾病严重性及进展密切相关[18]。Wang等人发现，在慢性丙型病毒性肝炎患者外周血中G-MDSCs（HLA-DR-/lowCD33+CD14-CD11b+）显著升高，且G-MDSCs频率与血清丙型肝炎病毒核心蛋白水平呈正相关，并与患者预后相关；研究发现，丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）可通过激活ERK1/2信号通路，进而促进IL-10的产生，从而激活信号传导及转录激活因子3(Signal transducers and activators of transcription 3,STAT3)信号转导通路，最终抑制T细胞产生IFN-γ，导致T细胞的功能受损以维持免疫抑制[19]。
2.2MDSCs与消化道肿瘤
（1）MDSCs与食管癌MDSCs在食管癌中表达上调，以M-MDSCs为主，是不良预后的指标。Chen等人先通过免疫组化检测食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)患者肿瘤组织及邻近组织中醛脱氢酶1（Aldehyde dehydrogenase 1，ALDH1）的表达情况，发现ESCC患者肿瘤组织中ALDH1高表达，通过生存分析发现ALDH1表达与预后呈负相关，于是他们在小鼠模型进行了进一步实验中，发现表达醛脱氢酶1（Aldehyde dehydrogenase 1，ALDH1）的食管癌组织可通过IL-6/STAT3信号通路募集MDSCs至肿瘤组织，MDSCs可产生大量炎症因子并产生免疫抑制作用，从而促进肿瘤的进展；而通过抑制环氧合酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）可降低IL-6及ALDH1的表达，进而降低外周血中MDSCs的水平，延缓ESCC进展[20]。Karakasheva研究发现，在食管癌小鼠模型中，IFN-γ、TNF-α、CXCL16、IGFBP-3及IL-6可促进CD38的表达，而CD38高表达可促进M-MDSCs增殖，且CD38+MDSCs可产生更多的诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase,iNOS），进而对T细胞产生更强的免疫抑制作用，此外iNOS可激活NF-kB信号通路进而促进食管鳞状细胞癌发生及进展[21]。研究发现，在ESCC患者外周血中CD11b+CD14+HLA-DR-MDSCs水平显著高于健康人，存在肿瘤转移的肿瘤引流淋巴结（tumor-draining lymph nodes,TDLNs)中CD11b+CD14+HLA-DR-MDSCs水平显著高于未受肿瘤累及的TDLNs，且MDSCs高水平组3年总生存率显著低于MDSCs低水平组，提示CD11b+CD14+HLA-DR-MDSCs的表达水平与ESCC患者肿瘤负荷、淋巴结转移及肿瘤临床分期相关，可作为ESCC患者不良预后的指标[22,23]。
（2）MDSCs与胃癌MDSCs在胃癌中表达上调，以G-MDSCs为主，提示预后不佳。Yang等人通过小鼠模型实验发现，胃癌小鼠外周血及肿瘤实质的G-MDSCs和M-MDSCs水平均升高，同时他们发现荷瘤小鼠外周血及肿瘤组织上存在CCR5过表达；通过抗CCR5治疗可降低外周血及肿瘤组织中G-MDSCs和M-MDSCs的表达水平，同时可促进CD4+T细胞和CD8+T细胞的浸润，于是他们提出MDSCs可能是通过CCR5/CCL5募集至肿瘤实质的[24]。Li等人通过流式细胞术分别检测胃癌患者及健康人外周血中MDSCs的水平，发现胃癌患者外周血中MDSCs水平显著高于健康人，其中G-MDSCs水平显著高于M-MDSCs水平，MDSCs高水平组肿瘤分化程度低，且M-MDSCs高表达与胃癌淋巴结转移相关；同时他们在小鼠实验研究中发现，小鼠经表柔比星（epirubicin,EPI）或紫杉醇（taxol,TAX）化疗后可导致小鼠骨髓内MDSCs的水平显著下降，并减少Arg-1的分泌，并对相关机制进行研究，通过western blot检测MAPK及NF-κB信号通路相关蛋白表达情况，发现t-MAPK、p-MAPK、t-NF-κB及p-NF-κB等蛋白在化疗后表达显著下降，提出EPI/TAX可通过MAPK和NF-κB途径诱导MDSCs凋亡，进而降低Arg-1的水平，最终减缓胃癌的进展[25]。另一项关于晚期胃癌基于顺铂的化疗的前瞻性研究中发现，高G-MDSCs组患者中位生存期为3.98个月，而低G-MDSCs组患者中位生存期达8.78个月，两组之间存在显著性差异，作者认为G-MDSCs与患者预后不良相关[26]。
（3）MDSCs与结直肠癌MDSCs可促进结肠炎相关的肿瘤形成，与结直肠癌的发生发展密切相关。Ibrahim等人研究发现，在慢性炎症刺激下MDSCs可产生大量的IL-10，IL-10可激活STAT3信号通路促进DNA甲基转移酶1(DNA methyltransferase 1,DNMT1)及DNA甲基转移酶3b（DNA methyltransferase 3b,DNMT3b）基因的表达，进而沉默干扰素调节因子8(InterferonRegulatoryFactor,IRF8)基因，最终促进结肠肿瘤的形成[27]。Li等人发现，粒细胞集落刺激因子（Granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF可通过激活STAT3信号通路，促进STAT3磷酸化，进而募集MDSCs至结肠，并促进MDSCs增殖，最终导致结肠癌形成[28]。Chun等人发现，在结肠炎相关的肿瘤形成过程中，趋化因子2（chemokine,CCL2）可通过STAT3募集MDSCs，促进MDSCs产生诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、活性氧簇（reactive oxygen species,ROS）等因子，抑制T细胞功能，进而促进肿瘤进展[29]。目前已知STAT3是调节MDSCs的重要分子，Ye等人发现，通过抑制STAT3信号通路，患者外周血及肿瘤组织中MDSCs的水平显著降低，同时CD8+T细胞浸润显著增多[30]。Jayakumar发现，白细胞介素-4（interleukin-4,IL-4）可通过激活STAT6募集MDSCs，促进肠上皮细胞及MDSCs增殖，同时MDSCs可抑制T细胞活性而产生免疫抑制，最终促进结肠癌形成[31]。Katoh等人发现，前列腺素E2（Prostaglandin E2,PGE2）可促进CXCR2的配体（如：CXCL1、CXCL2）的表达，进而募集CXCR2+MDSCs至结肠黏膜，破坏Th1/Th2平衡，最终促进结直肠肿瘤的发生发展[32]。
（4）MDSCs与肝癌MDSCs在肝癌中表达上调，可抑制肝癌患者的抗肿瘤免疫。Li等人在小鼠模型研究中发现，甘露聚糖结合凝集素（Mannan binding lectin,MBL）缺陷可通过ERK/COX-2/PGE2信号通路导致活化的肝星状细胞（hepatic stellate cells,HSCs）增加，进而促进髓细胞分化成MDSCs[33]。Xu等人研究发现，肝星状细胞还可通过产生精氨酸酶-1（arginase-1,Arg-1）、iNOS等因子以及通过COX2/PGE2/EP4信号通路等方式促进髓细胞分化成MDSCs，且以G-MDSCs为主[34]。Chiu等人研究发现，缺氧诱导因子-1（hypoxia-inducible factor-1,HIF-1）可诱导三核苷三磷酸二磷酸水解酶2（Ectonucleoside Triphosphate Diphosphohydrolase2,ENTPD2）基因过表达，ENTPD2可通过抑制细胞外腺苷三磷酸（adenosine triphosphate,ATP）转化为5'-一磷酸腺苷（5'-Adenosine monophosphate,5'-AMP）进而抑制MDSCs的分化，最终导致肝细胞癌中MDSCs的聚集[35]。另外一些研究发现，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）可通过激活STAT3信号通路进而募集MDSCs,最终促进肝癌的进展与转移[36-38]。
2.3MDSCs与肿瘤微环境
髓源性抑制细胞(MDSCs)是肿瘤微环境（TME）的重要组成部分，它可使肿瘤细胞免受机体免疫系统的识别与攻击。肿瘤微环境由两类免疫活性细胞组成，即“效应细胞”及“保护性细胞”。“效应细胞”包括：T细胞、自然杀伤（natural killer cell，NK）细胞及树突状细胞（DC）等，其作用为清除肿瘤细胞；“保护性细胞”包括：髓源性抑制细胞(MDSCs)、调节性T细胞(Tregs)、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)、肿瘤相关性成纤维细胞(Tumor-associated fibroblasts,CAFs)等，可分泌大量具有免疫抑制作用的细胞因子及趋化因子，进而形成免疫抑制环境，使得肿瘤细胞免受机体免疫系统或免疫治疗的攻击。
肿瘤微环境中的MDSCs与肿瘤的进展及转移密切相关。多项研究（包括食管癌、胃癌、结肠癌、肝癌等）表明MDSCs在肿瘤微环境中发挥着至关重要的作用，肿瘤可通过分泌细胞因子或趋化因子[39]，如GM-CSF、G-CSF、CCL2、CCL3、CXCL1、CXCL2、VEGF等，募集MDSCs至靶器官，同时MDSCs可分泌相关炎症因子形成具有免疫抑制作用的转移前微环境（premetastatic niche）[40,41]。MDSCs可通过分泌Arg-1[42]、iNOS[43]、ROS[44]等抑制T细胞增殖或促进Tregs扩增[45]产生免疫抑制，进而使得肿瘤细胞避免机体免疫系统的监视及攻击，最终促进肿瘤进展及转移。此外，MDSCs可通过分泌蛋白酶，如基质金属蛋白酶-9(Matrix metalloproteinase-9,MMP9)，促进细胞外基质降解，进而促进肿瘤细胞的侵袭能力[46]；通过分泌S100A8/A9促进肿瘤新生血管形成[47]，进而促进肿瘤生长与侵袭。
3展望
目前，MDSCs在消化道疾病的相关研究中取得了较大的进展，MDSCs在消化道炎症及肿瘤疾病状态下表达水平上调，产生大量免疫抑制作用的细胞因子，通过抑制T细胞、树突状细胞等“效应细胞”活性或促进Tregs、TAMs、CAFs等“保护性细胞”增殖产生免疫抑制作用，进而促进消化道疾病的发生发展。在过去的几十年中，免疫治疗方式是以提高“效应细胞”的作用为主，如：通过利妥昔单抗及曲妥单抗等促进NK细胞对肿瘤细胞的杀伤作用；通过检查点抑制剂（Checkpoint inhibitors,CPIs）、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric antigen receptor T cell immunotherapy,CAR-T）、肿瘤疫苗和肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrates lymphocytes,TILs）等促进T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。然而，仅提高“效应细胞”的作用仍无法解决肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制环境，需同时从“保护性细胞”入手，清除具有免疫抑制作用的细胞因子，进而募集“效应细胞”以清除肿瘤细胞。因此，在未来的肿瘤治疗中可采用联合的免疫疗法，如联合CPI/抗MDSCs疗法，促进效应细胞杀伤作用并抑制“保护性细胞”的免疫抑制作用，抑制肿瘤的增殖、侵袭和转移，从而提高肿瘤患者的预后。因此，MDSCs可作为未来消化道疾病的治疗新靶点，但其临床应用需待进一步研究。
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