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摘要：目的探讨Glycine-N-Acyltransferase Like 1（GLYATL1）因子对前列腺癌（prostate cancer，PCa）的影响。方法从The Human Protein Atlas中获取GLYATL1的PCa免疫组化结果。TCGA、GEPIA分析GLYATL1与PCa临床参数的意义以及预后关系。利用STRING绘制GLYATL1相关蛋白-蛋白相互作用网络（PPI），进一步与关联基因进行相关性分析。应用SPSS 25.0进行数据统计分析，Graphpad prism 5.0进行绘图。结果免疫组化显示GLYATL1高表达于癌组织且定位于细胞质。TCGA数据表明GLYATL1的表达在PCa组织、病理T分期和格林森评分有显著差异（P<0.001）。GEPIA显示低表达的GLYATL1无瘤生存率显著高于高表达的GLYATL1 PCa患者（Logrank p=0.016）。关联基因相关分析GLYATL1与PAOX呈正相关（r=0.2746，P<0.0001），同样的正相关性在pT分期（P<0.0005）和格林森评分参数（P<0.005）中也被观察到。结论GLYATL1在PCa中高表达，可能与PAOX通过互相调控基因mRNA或蛋白表达参与PCa的发展。GLYATL1具有潜在疾病预测和生存预后判断作用。
关键词：前列腺癌；GLYATL1；PAOX；数据库
本文引用格式：唐韦竹,熊瀚,张庆云,等.基于数据挖掘探讨GLYATL1因子对前列腺癌的影响[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(88):8-9+11.
Effect Research of GLYATL1 Factor on Prostate Cancer Based on Data Mining
TANG Wei-zhu 1,XIONG Han 1,ZHANG Qing-yun 1,MENG Qing-gui 1,LIN Rui 2,CHENG Ji-wen 3*
(1 Urology Department,Guangxi Medical University Affiliated Cancer Hospital,Nanning Guangxi 530012;2 Genome and Individualized Medicine Research Center,Guangxi Medical University Nanning 530021;
3 Urology Department,Guangxi Medical University the First Affiliated Hospital;Nanning Guangxi 530021)
ABSTRACT：Objective to investigate effect of Glycine-N-Acyltransferase Like 1(GLYATL1)on prostate cancer(PCa).Methods acquire PCa immunohistochemical results of GLYATL1 from Human Protein Atlas.Analyze significance of clinical parameters and prognosis relationship between GLYATL1 and Pca with TCGA and GEPIA.Map GLYATL1-related protein-protein interaction network(PPI)with STRING,and analyze correlation between PPI and related genes further.Carry on data statistical analysis with SPSS 25.0 and draw with prism 5.0.Results immunohistochemistry showed,GLYATL1 was highly expressed in cancer tissues and localized in cytoplasm.TCGA data showed GLYATL1 expression was significantly different in PCa tissue,pathological T stage and Greenson scores(P<0.001).GEPIA showed,tumor-free survival rate of low-expression GLYATL1 was significantly higher than high-expression GLYATL1 PCa(Logrank p=0.016).Correlation analysis showed GLYATL1 was positively correlated with PAOX(r=0.2746,P<0.0001).Same positive correlation was also observed in pT staging(P<0.0005)and Greenson scores parameters(P<0.005).Conclusion high expression of GLYATL1 in PCa may be involved in PCa development interacting with PAOX through regulating gene expression or protein expression.GLYATL1 plays potential role in predicting disease and diagnosing survival and prognosis.
KEY WORDS：Prostate cancer;GLYATL1;PAOX;Database
0 引言
前列腺癌是男性泌尿生殖系最常见恶性肿瘤之一，居人类十大恶性肿瘤的第9位和男性恶性肿瘤的第6位[1]。不同地区、人种之间发病率存在明显差异，随年龄增长而递增。欧美地区发病率处于较高趋势，国内前列腺癌发病率、发病数量近年来也出现上升趋势。我们前期在GEO数据库对PCa发生关键基因筛选[2]中分析了显著表达差异基因，我们发现了GLYATL1因子，该基因在国内外前列腺癌领域鲜有报道，导致我们对GLYATL1的认知极其有限。研究报道[3]，GLYATL是一类在内源性和外源性酰基辅酶A的解毒过程中发挥重要生理作用的蛋白质。在哺乳动物体内，多种羧酸异种衍生物与氨基酸结合，产生的肽通过尿液排泄。此过程中在肝脏和肾脏均可发生结合，主要涉及到羧酸与辅酶A激活ATP依赖性羧酸，然后辅酶A连接酶形成中间产物acyl-CoA Gatley，最后在甘氨酸-N-酰基转移酶（GLYAT）作用下，酰基转移到甘氨酸氨基上。GLYATL1为GLYAT成员之一，是新的人酰基辅酶A，全长1546个碱基对。前期数据挖掘初步表明GLYATL1可能是PCa发生的关键基因，因此本研究通过生信技术试图进一步了解GLYATL1与PCa之间的关系，于此背景下探讨GLYATL1对PCa的影响。
1材料与方法
1.1材料。通过引用The Human Protein Atlas获取PCa组织的免疫组化结果，分析GLYATL1的蛋白表达定位。从TCGA上完整下载所有的PCa和mRNA表达相关数据，分析GLYATL1的差异表达及其mRNA与临床参数关系。基于GEPIA网站测序数据，获取GLYATL1表达量与PCa的生存预后关系。利用STRING构建GLYATL1的PPI网络，经GEPIA验证后筛选出TOP2基因，并将临床参数与GLYATL1 mRNA作相关分析。
1.2统计学分析。采用独立样本T检验分析癌和癌旁组织，ANOVA分析GLYATL1在格林森评分中的意义，Dunnett T检验评估格林森评分组内关系。GraphPad Prism 5.0绘制差异表达图和接收者操作特征曲线（ROCs），并计算曲线下面积（AUC）。P<0.05认为具有统计学差异意义。
2结果
2.1GLYATL1的表达及临床相关性。通过The Human Protein Atlas数据库的分析，结果显示GLYATL1基因在PCa组织中高表达，即低级别和高级别PCa组织中GLYATL1均显著高表达且表达位于细胞质（图1）。对TCGA数据库中获得的493例前列腺癌组织和52例癌旁组织分析，结果显示GLYATL1在前列腺癌癌组织表达显著高于癌旁组织（9.868±1.730 vs 7.348±2.470，P<0.001）（图2A），GLYATL1用于诊断预测PCa的AUC为0.865（P<0.001）（图2B）。GLYATL1与病理T分期呈负相关，GLYATL1在T2a-2c期的表达水平高于T3-T4期
（10.259±1.473 vs 9.631±1.837，P<0.001）；GLYATL1与格林森评分同样负相关：低危组（≤6分）表达水平最高，高危组（≥8分）最低（10.334±1.430 vs 9.308±1.932，P<0.001）。
2.2GLYATL1基因水平影响前列腺癌的生存预后。通过GEPIA分析了GLYATL1表达与前列腺癌患者预后相关结果显示：GLYATL1 mRNA表达水平对PCa患者总生存率无影响（Logrank P=0.75），但是对无瘤生存状态存在差异显著性，与GLYATL1基因低表达相比，高表达水平组的PCa患者无瘤生存期显著升高（Logrank P=0.016，P
（HR）=0.017）（图3）。
2.3GLYATL1基因网络表达及前TOP2关联基因的相关分析。STRING构建的PPI网络显示GLYATL1与OPN4、CNGA3、RGS9、RGS9BP、GNB5、KAT2A、KAT2B、SAT2、PAOX、SAT1等基因可能存在相互作用（图4）。GEPIA筛选得到前TOP2基因为RGS9（R=-0.28，p=6.2e-13）和PAOX（R=0.3，p=6.9e-15）。GLYATL1/RGS9
mRNA的相关分析显示：Pearson r=-0.04926，p=0.273，R2=0.002427；GLYATL1/PAOX mRNA则为：Pearson r=0.2746，P<0.0001，R2=0.07538。结果显示GLYATL1基因表达量与PAOX呈直线正相关，PAOX随GLYATL1 mRNA的增加而增加。GLYATL1/PAOX相关性显示GLYATL1/PAOX在pT2a-2c（r=0.3266，P<0.0001）和pT3-4（r=0.2144，P<0.0005）中正相关。GLYATL1/PAOX在格林森评分低危组（≤6分）（r=0.4253，P<0.005）、中危组（=7分）（r=0.2255，P<0.005）、高危组（≥8分）（r=0.1874，P<0.005）同样正相关。
3讨论
本研究中在大数据背景下通过数据挖掘分析发现GLYATL1基因可能参与、影响前列腺癌的发生发展。对TCGA的545例前列腺样本和The Human Protein Atlas数据库基因蛋白定位分析发现GLYATL1的表达在前列腺癌组织中显著高于非癌组织，肯定了GLYATL1参与前列腺癌的发展。虽然GLYATL1表达水平随病理T分期增高、格林森评分增高反而呈降低趋势，但是其mRNA表达量始终高于正常组织。我们认为这种矛盾性可能不由单一基因表达量决定，还受其他因素影响。另外，我们推测GLYATL1可能具有潜在的预测能力，或许有望成为生存预后判断的标志物。
GLYATL1基因在过去的几十年中罕有报道，首次被Zhang[3]等人从mRNA和细胞水平上鉴定出来，而本研究基于公共数据背景下在国内肿瘤领域第一次报道GLYATL1与前列腺癌的关系。在与GLYATL1关联基因相关分析中确认了GLYATL1与PAOX（Polya mine Oxidase，PAO，多胺氧化酶）基因的正相关性，并且GLYATL1/PAOX与临床参数的相关性上同样得到证实。然而，遗憾的是目前这种相关性并没有实验性证据可以证明二者的互相作用关系。PAOX是精胺和亚精胺分解代谢的关键酶之一，由精胺/精胺N1-乙酰转移酶乙酰辅酶A依赖于精胺和亚精胺的乙酰化产生于细胞内。与正常组织相比，PAOX在人结肠癌[4]、乳腺癌[5]和其他肿瘤[6]的活性较低。Takenoshita等人[7]报道PAOX在肿瘤发生过程中活性可能降低。然而，本研究结果显示PAOX在前列腺癌组织高表达，显然是影响前列腺癌发展的，也由此我们推测了一个可能性——GLYATL1和PAOX通过互相调控基因mRNA或蛋白表达参与PCa的发展，但两者之间如何互相关联进而影响前列腺癌发生发展依旧未知。综上所述，本研究揭示了GLYATL1基因在前列腺癌中的作用，我们将在后续实验中继续探索其作用机制，对PCa治疗具有重要意义。
参考文献
[1]Chen W,Zheng R,Baade PD,et al.Cancer statistics in China,2015[J].CA:a cancer journal for clinicians.2016；66(2):115-32.
[2]林睿.基于GEO数据库的前列腺癌发生关键基因筛选[D]:广西医科大学；2018.
[3]Zhang HX,Lang QY,Li J,et al.Molecular cloning and charac terization of a novel h uman glycine-N-a cyltran s feras e g en e G LYAT L 1,w hic h a c tiv at e s transcriptional activity of HSE pathway[J].Int J Mol Sci,2007；8(5):433-444.
[4]Linsalata M,Cavallini A,Leo A D.Polya mine oxidase activity and polya mine levels in human colorectal cancer and in normal surrounding mucosa[J].Anticancer Research,1997,17(5B):3757.
[5]Wallace HM,Duthie J,Evans DM,et al.Alterations in polya mine catabolic enzymes in human breast cancer tissue[J].Clinical Cancer Research,2000；6(9):3657-3661.
[6]Vujcic S,Liang P,Diegelman P,et al.Genomic identification and biochemical characterization of the mammalian polya mine oxidase involved in polya mine back-conversion[J].Biochemical Journal,2003,370(Pt1):19-28.
[7]Takenoshita S,Matsuzaki S,Nakano G,et al.Selective Elevation of the N 1-Acetylspermidine Level in H u ma n C ol or e c t al A d en o c a r c in o mas 1[J].Ca nc er Research,1984,44(2):845-847.
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