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摘要：热消融术是一类利用极端温度诱导细胞不可逆损伤的治疗手段。目前热消融术在肝癌治疗中发挥的作用愈发受到重视，相比传统手术具有侵入性低、费用低等优势。本文将主要从消融术的预后、安全性及其主要的分子机制等方面对常见的热消融术进行综述。
关键词：热消融术；预后；分子机制
本文引用格式：吴天泽,倪以成,张健,等.肝癌热消融术的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(59):119-120,126.
Research Progress on Thermal Ablation Therapy for the Treatment of Liver Cancer
WU Tian-ze1,2,3,NI Yi-cheng2,3,ZHANG Jian2,3,YIN Zhi-qi1*
(1.School of Traditional Chinese Pharmacy,China Pharmaceutical University,Nanjing Jiangsu;2.Laboratories of Translational Medicine,Jiangsu Province Academy of Traditional Chinese Medicine,Nanjing Jiangsu;3.Affiliated Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine,Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing Jiangsu)
ABSTRACT:Thermal ablation techniques,which utilizing extreme temperature to induce irreversible cell injury,play a fundamental role in the treatment of liver cancer.Compared to conventional surgical resection,thermal ablation techniques show less invasiveness and lower cost.This paper summarized the prognosis,safety and their molecular mechanism of main thermal ablation techniques.
KEY WORDS:Thermal ablation therapy;Prognosis;Molecular mechanism
0引言
癌症是人类面临的一大健康威胁，其中肝癌是最为常见的一种，其发病率及死亡率仍居高不下[1]。在中国，肝癌是检出率及致死率最高的五种癌症之一，肝癌患者五年存活率仅10.1%[2-3]。肿瘤热消融术，包括射频消融(RFA)、微波消融(MWA)、高强度聚焦超声(HIFU)、激光诱导间质热消融(LITT)及冷冻消融等是一类利用极端温度(包括高或低温)诱导一定范围内细胞不可逆损伤的一种治疗手段。热消融术已经成为早期肝细胞癌的一线治疗手段，同时可用于结肠癌肝转移、肾癌、肺癌、骨癌及乳腺、肾上腺、头颈等软组织癌的治疗，也被推荐用于减轻肿瘤负担、桥接肝移植，应用广泛[4-6]。与传统手术治疗相比，热消融治疗死亡率低，可以最大程度保留周围组织，具有价格低、住院期短等优势；此外，约有75%的肝癌患者由于肿瘤过小、位置不理想、需要保留肝功能或手术风险高等因素不适用于外科手术切除，对于此类患者，介入治疗为其首选治疗方案[7-8]。
1射频消融术
射频消融术是代表性的热消融手段。射频消融术的过程是将针状电极通过成像或手术引导置入目标肿瘤，通过系于大腿或背部的接地板形成闭合回路，传输一定射频范围的电流，产生60-100℃的高温引起肿瘤坏死。由于电极传输的热能只能引起电极附近一小片区域的坏死，若要引起更大范围内的消融则需要利用组织间的热传导[8]。若肿瘤位于大血管附近，血流会引起热量的分散，不利于射频消融，这一效应称为“热池效应”[9]；此外，若温度过高，组织会发生汽化或碳化，引起组织的阻抗增加，不利于组织间的热传导，也会影响射频消融的效果，因而射频消融的温度需控制在100℃以内[10]。由于受到组织传热效率的影响，射频消融术消融区域的形状及大小并不能精确控制，常常需要多次消融以确保肿瘤消融完全[11]。
射频消融术主要适用于较为早期肝细胞癌的治疗，完全消融率可达80-95%，5年生存率达33-57%[12]；对于直径小于2cm的肿瘤，射频消融成功率达到90%，局部复发率1%[13]；对于直径小于3cm且远离大血管的肿瘤消融成功率达97%，5年存活率68%[14]。Chen M-S等[15]对比了射频消融术与手术切除的预后，结果显示，接受消融术的患者4年总生存率为67.9%，接受手术切除的患者为64%，两组间无显著差异。
射频消融术主要的禁忌症包括出血倾向(血小板数小于50000/L)、失代偿性腹水、黄疸等，此外，身上有金属设备如起搏器等的患者也不宜接受射频消融治疗；由于热池效应，肿瘤位于肝门静脉1cm范围内的患者不适用于射频消融治疗[8]。射频消融术的并发症包括肝衰竭、出血、感染、脓肿、肋间神经损伤、器官损伤、肿瘤、肿瘤溶解综合征、气胸等[16]。
2微波消融术
微波消融术也是一种常用的热消融手段。与射频消融术通过电流产生热效应不同，微波消融术主要利用电磁场产生热能，因而消融范围更大、更均匀，受热池效应影响较弱，但消融微波场之外的组织依旧受到热池效应的影响，与射频消融术相似。微波消融术主要通过消融针上的天线产生微波诱导组织中水分子的震荡及旋转产生热量[17]，因而微波消融术用于含水量较多的组织效果更好，对于脂肪组织消融效果较差[10]。由于微波消融术相比射频消融术受热池效应影响小，可以在更高温度下进行消融，为防止进针位点皮肤的灼伤，往往需要在消融针内部以液体或二氧化碳循环[18]。
Dong B等[19]报道，肝癌患者接受经皮微波消融术后1年、5年生存期分别为92.7%、56.7%。Shibata T等[20]同时对比了微波消融术与肝切除手术的预后，结果显示微波消融术1、2、3年生存率分别为71%、57%、14%，平均生存时间为27个月；肝切除术1年、2年、3年生存率分别为69%、56%、23%，平均生存时间为25个月。Vogl TJ等[21]进行回顾研究对比了射频消融术与微波消融术的预后，结果显示射频消融手术后3、6、9、12个月复发率分别为6.3%、3.1%、3.1%、3.1%，1年、2年、3年无进展生存率分别为96.9%、93.8%、90.6%；微波消融术3、6、9、12个月复发率分别为0%,5.6%,2.8%,2.8%，1年、2年、3年无进展生存期分别为97.2%、94.5%、91.7%，二者相当。由于不像射频消融术依赖于组织的热传导，微波消融术可用于直径较大肿瘤的消融，对于直径小于5 cm的HCC，微波消融术成功率可达86.7%[22]，对于直径较大肿瘤(5cm以上)5年生存期也可达29-68.6%[8]。Medhat E等报道，对于直径5-7cm的HCC，微波消融术的完全消融率为73%，局部复发率19.2%，肝脏远距离复发率23.1%，平均生存率21.5个月，但无明显并发症或手术致死[23]。
微波消融术的主要并发症包括胆管狭窄、出血、腹膜出血、肝脏脓肿、结肠穿孔等[24]；次要的并发症包括消融后综合征、疼痛、无症状胸膜腔积液等，大多可以自愈无需进一步治疗；围手术期死亡率低于0.01%[25]。相比于射频消融术，微波消融术的优势在于适用于大体积肿瘤、位置在大血管附近及灌注区域的肿瘤等[17-18]；此外，微波消融术可以提供更快的加热过程，减轻患者痛苦，消融范围更加规则可预测。
3热消融术的分子机制
消融治疗后会产生三种区域[26]：消融时立即发生凝固性坏死的中心区、通过热传导受累发生可逆性损伤的外周或过渡区以及不受消融影响的周围组织区域。消融中心区温度大于50度，往往会发生细胞膜破裂、蛋白质变性、酶功能丧失、线粒体失活及DNA聚合酶失活等。外周或过渡区温度急剧下降，仍有热致损伤，但往往是可逆损伤，由于代谢功能紊乱或中止，区域内细胞易于进一步受到损伤。此外，外周区还会产生病理性充血，由此引起氧化作用加强，损伤组织暴露的透明质酸及内皮损伤靶点会刺激血管粘附分子及趋化因子的表达，引起免疫反应。
细胞膜完整性改变是过热诱导细胞死亡的首要因素，高温会诱导细胞膜流动性及渗透性改变，继而引起肌动蛋白微丝及微管的失活，影响跨细胞膜的易化扩散[27]。高温也会引起线粒体的失活，线粒体主要的超结构在热损伤的几分钟之内就会产生改变，发生线粒体脊的囊泡化、线粒体肿胀及致密体形成[28]。此外，高温还会影响DNA复制、RNA合成，引起溶酶体释放及高尔基体的损伤，引起细胞坏死[29]。过热停止后，由于凋亡机制、血管损伤引起局部缺血、缺血再灌注损伤、溶酶体释放、细胞因子释放及免疫反应等多种机制，细胞往往会进一步受到损伤[26]。由于肿瘤代谢压力大，散热能力差及其酸性环境，肿瘤对过热非常敏感，因而热消融治疗尤其适用于肿瘤组织的消融。
4其他热消融术
高强度聚焦超声(HIFU)是一种无创的消融手段，利用声能将多束超声束聚焦于特定的区域产生高达60度的高温，引起细胞、核膜、线粒体及内质网的裂解，从而引发凝固性坏死[30]。激光消融也是通过产生电磁热诱导坏死，其优势在于激光精度及效率较高，但同时激光容易散射或被吸收，组织穿透力不强，其消融范围仅1-2 cm2[31]。冷冻消融术不同于上述高热技术，通过液化气体(如氩气)引起的冷损伤杀死肿瘤。导致细胞死亡的温度在-20℃到-40℃之间，并且需要确保该温度扩散至肿瘤周围1cm的正常组织以确保消融完全，这也限制了冷冻消融的应用范围[32]。
5总结与展望
热消融术作为一种微创手术在治疗早期肝癌方面已经成为手术切除的替代疗法，热消融术有着与手术切除相当的预后，尤其是对于直径较小(<2 cm)的肿瘤，消融成功率可达90%。同时，热消融术具有经济、安全、方便等优势。目前已有热消融术联合经导管动脉化疗栓塞术(TACE)及免疫治疗等多种联合疗法的报道[26,33]，未来多种技术手段的联合将成为肿瘤治疗、控制的趋势。
然而，热消融术依然有消融不完全致使复发的隐患，尤其对于直径较大肿瘤(2-6 cm)的消融，复发率高达40-60%[8]，为此常常需要对消融过程进行指导及监测。临床上主要使用CT、MRI等影像学手段观察消融区的形态学改变来评估消融效果，但形态学改变往往发生于消融手术后2-3个月[34]，若有残存肿瘤，复发或转移的风险较大。目前已开发出18F-FDG-PET等多种分子影像学技术用于肿瘤的早期诊断及治疗效果监测，但18F-FDG会被炎症等多种非肿瘤组织干扰，易引起误诊[35]。坏死亲和性分子是一类对坏死组织有靶向性的化合物[36]，热消融术主要引起肿瘤的凝固性坏死，基于坏死亲和性化合物构建的分子探针允许早期、准确地显像热消融导致的坏死区域，具有用于肿瘤热消融术后早期疗效评价的潜力。
综上所述，热消融术是一种方便、有效的肝癌治疗手段，并将在多种癌症的治疗或联合治疗中发挥越来越重要的作用。同时仍有待开发新技术及新型成像剂，实现对热消融术治疗效果的早期准确评价，甚至实现消融手术的术中实时监测。
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