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摘要：多发性骨髓瘤和轻链型淀粉样变性均属于浆细胞病，均可表现为蛋白尿，而糖尿病患者亦可有蛋白尿表现。以蛋白尿为首发表现的浆细胞病同时有糖尿病时易出现漏诊、误诊，延误治疗时机。现报告一例糖尿病患者以蛋白尿为首发表现的多发性骨髓瘤合并轻链型淀粉样变性，以提高对该病的认识，最大程度上避免漏诊、误诊。
关键词：多发性骨髓瘤；轻链型淀粉样变性；糖尿病；蛋白尿
本文引用格式：余晓玲,饶进,林志美,等.糖尿病以蛋白尿为首发表现的多发性骨髓瘤合并轻链型淀粉样变性1例[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(52):277-278.
Multiple Myeloma with Light Chain Amyloidosis in a Case of Diabetes with Proteinuria as the First Manifestation
YU Xiao-ling,RAO Jin,LIN Zhi-mei,ZOU Zhong-qing,ZHANG Zai-peng
(Department of Hematology,Affiliated Hospital of Chengdu University,Chengdu Sichuan)
ABSTRACT:Multiple myeloma and immunoglobulin light chain amyloidosis belong to plasma cell disease,both of which can be expressed as proteinuria,Diabetes patients may also have proteinuria.The plasma cell disease with proteinuria as the first manifestation is prone to missed diagnosis and misdiagnosis when there is diabetes.A case of multiple myeloma with immunoglobulin light chain amyloidosis in a diabetic patient with proteinuria as the first manifestation.To improve the understanding of the disease,to the greatest extent to avoid missed diagnosis,misdiagnosis.
KEY WORDS:Multiple myeloma;Immunoglobulin light chain amyloidosi;Diabetes;Proteinuria
0引言
浆细胞病是指浆细胞或产生免疫球蛋白的B淋巴细胞过度增殖所引起的一组疾病，血清或尿中出现过量的单克隆免疫球蛋白或其轻链或重链片段为其特征。多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）和轻链型淀粉样变性（immunoglobulin light chain amyloidosis，AL）均属于浆细胞病，但两者临床表现却不同。前者主要表现为多发性溶骨病变、骨痛、高钙血症、贫血、肾功能衰竭等；后者是罕见疾病，主要表现为大量蛋白尿或肾病综合征、心力衰竭、低血压、神经病变、腹泻与便秘交替、眶周紫癜、舌体和腺体增大等。糖尿病合并并发症时亦可出现蛋白尿、神经病变，现就报道一例有糖尿病基础疾病的患者，以蛋白尿为首发表现，经电泳、骨髓检查、皮肤活检等检查诊断为多发性骨髓瘤合并轻链型淀粉样变性。
1资料和方法
患者男，75岁，因“发现蛋白尿8月，左前臂肿痛2天”于2018年4月入我院住院诊治，有活动后心累，四肢麻木，大便腹泻便秘交替表现，后转入我科。既往史：有糖尿病10+年。1年前因下肢水肿就诊，伴泡沫尿，偶有头晕、右侧指尖麻木，完善肌电图：周围神经轻-中度病变样改变，24小时尿蛋白：1.98g/24h，口服格列齐特缓释片30mgqd降糖治疗，糖化血红蛋白：5.6%，诊断合并糖尿病慢性并发症：糖尿病周围神经病、糖尿病肾病IV期，糖尿病视网膜病变。本次入院时已停用降糖药物。查体：T 36.7℃P 93次/分R 19次/分BP 101/58 mmHg，左前臂红肿，皮温升高，有压痛，关节活动不受限，双下肢无水肿，余无阳性体征。完善血常规、凝血功能、肾功、肝功、电解质、血沉、大小便常规、糖化血红蛋白、肿瘤标志物、感染标志物、心肌酶、BNP、血清蛋白电泳、血清免疫固定电泳、尿免疫固定电泳、尿本周蛋白电泳、24小时尿蛋白定量、血清游离轻链、骨髓形态学、免疫学、细胞遗传学（MIC）、头颅CT、超声心动图、腹部及泌尿系彩超、胸部多层螺旋CT、心电图、动态心电图、腹部皮肤活检等检查。
2结果
血液检查：血常规：白细胞：5.49×109/L，中性粒细胞：4.01×109/L，红细胞：3.2×1012/L，血红蛋白：103G/L（正常值下限131g/L），血小板：182×109/L；凝血功能：血浆凝血酶原时间：14.2秒，活化部分凝血活酶时间：32.1秒，血浆纤维蛋白原：3.75G/L；红细胞沉降率：51mm/h；肾功：尿素：4.25mmol/L，肌酐：48umol/L，尿酸：289umol/L，β2－微球蛋白：1.9mg/L，肌酐清除率；肝功：谷草转氨酶：17U/L，谷丙转氨酶：12U/L，碱性磷酸酶：124U/L，谷氨酰转肽酶：12U/L，乳酸脱氢酶：151U/L，总蛋白：50.8g/L，白蛋白：31.7g/L，球蛋白：19.1g/L，总胆红素：16.4umol/L，间接胆红素：11umol/，直接胆红素：5.4umol/L；电解质：钙：2.38mmol/L；心肌酶：肌钙蛋白I：0.04ng/mL，BNP：196pg/mL；体液免疫：免疫球蛋白G：6.04g/L，免疫球蛋白A：0.34g/L，免疫球蛋白M：0.52g/L;肿瘤标志物：糖类抗原125：78U/mL；糖化血红蛋白A1c：5.4%；血清蛋白电泳：未发现M蛋白，免疫固定电泳：λ泳道发现异常单克隆条带，单克隆免疫球蛋白类型为λ游离轻链型（不排除IgD和IgE），建议加做血清免疫固定电泳（IgD和IgE）。血清游离轻链：游离κ轻链（血）Fκ：6.43mg/L，游离λ轻链（血）Fλ：704.65mg/L,Fκ/Fλ(血)：0.01。
尿液检查：尿本周氏蛋白电泳见M蛋白带，λ型M蛋白血症，请注意排查有无肾脏及心肌淀粉样变性。尿常规：蛋白：1+，微量白蛋白：>0.15g/L；尿微量白蛋白/肌酐：376.15mg/g；24小时尿蛋白：2g/24h。
大便隐血：阴性。
心电图检查：常规心电图：窦性心律，偶发房性早搏，ST段改变，Brugada波？动态心电图：窦性心律、平均心率86bpm，最小心率67bpm，最大心率111bpm，ST段改变，心率变异性指标：中度降低。
动态血压：收缩压2（5%）>=140mmHg，舒张压0>=90mmHg。彩超检查:心脏彩超：主动脉增宽，左室肥厚，室间隔增厚（15mm），主动脉瓣轻度反流，二尖瓣轻度反流，左室舒张功能降低。腹部泌尿系彩超：肝、脾、肾脏未见异常，腹腔少量积液。
影像学检查：头颅X线：头颅平片未见确切骨质异常。胸部CT提示：胸腰椎骨质疏松征，多发椎体压缩改变。
骨髓检查：骨髓涂片：浆细胞系统比例增高，占10%，以成熟浆细胞为主，易见淋巴细胞样浆细胞，偶见双核浆细胞。骨髓活检：造血组织增生不均一，增生区幼红细胞比例增高，粒、巨两系未见明显异常，浆细胞散在或小灶分布。流式：查见7%的异常细胞，表达CD27、CD38、CD56、CD117、cLambda，考虑为异常增殖的浆细胞。提示：异常浆细胞增殖性疾病，建议考虑浆细胞骨髓瘤。FISH检测报告：检测RB1、D13S319、IGH、1q21、p53/CEP17，以上检测位点中IGH（位于14q32）探针表现为信号缺失，阳性率约为17%，其他检测位点未见信号异常。核型分析：46，XY[20]。
皮肤活检刚果红检查:（腹部）皮肤及皮下脂肪组织，皮下脂肪组织见散在淀粉样物沉积，特殊染色：刚果红+，且偏振光呈苹果绿。
3治疗
间断予以Rd方案化疗：来那度胺10mg d1-d21+地塞米松10mg qw，输注唑来膦酸，3月前调整化疗方案为RCD（来那度胺+环磷酰胺+地塞米松），化疗1疗程，未再入院化疗。
4讨论
MM是浆细胞的恶性疾病，年发病率为6-7/10万，占所有血液肿瘤的10-15％，好发于老年人，男性发病中位年龄为71岁，女性为74岁，45岁以前发病罕见（约占病例的2％）。2009-2010年期间相对5年生存率约为45％[1]。病因可能与电离辐射，农药和苯等因素有关[2,3]。
AL是一种罕见的克隆浆细胞病，其特征在于在各种器官中沉积源自免疫球蛋白轻链的淀粉样蛋白原纤维[4]。AL和MM在细胞水平上理论上是相同恶性克隆性疾病本质，据报道AL两者有共同的遗传易感性[5]。AL中存在更低比例的浆细胞克隆，但随着时间推移可发展为多发性骨髓瘤[6]。AL发病率为10-14/1百万/年，大约为MM的1/5[7]。AL发病率平均年龄为63岁，男性发病率较高。AL可累及任何器官，沉积位点可能与不溶性原纤维的相互作用，对蛋白水解降解的抗性和组织糖胺聚糖，或特定的细胞表面受体有关[8,9]。AL中沉积在组织的通常是完整的轻链片段，可变部分（Vl）分子量约为12kd[10].20％的AL是由MM引起的，然而，只有5-15％的MM患者合并AL[11]。
MM临床表现主要为靶器官损害的表现即CRAB症状，高钙血症（hypercalcium，C），肾功能衰竭（renal failure，R），贫血（anemia，A）及溶骨性病变（bone lesions，B）。AL淀粉样变性的临床表现取决于器官受累的数量和程度，但通常不是特异性的。AL中71%的患者有心脏受累，23%有肾脏受累，23%有神经受累，10%有肝脏受累。肾脏受累通常表现为蛋白尿或肾病综合征，下肢水肿[10]。心脏受累主要表现为劳力性呼吸困难，晕厥，体位性低血压，心律失常，血液检查有N末端脑钠肽（NT-pro BNP）、肌钙蛋白I升高，心电图提示肢导联低电压，超声心动图可表现为室间隔增厚，射血分数下降[12,13]。胃肠道受累可表现为腹泻、便秘交替，胃轻瘫可引起恶心、呕吐[14]。累及软组织可表现为巨舌症，眶周紫癜，“肩垫”，最常见的部位是盂肱关节[15]。周围神经系统病变表现为腕管综合征、麻木、感觉异常、疼痛等[16]。本例患者有糖尿病基础疾病，有劳力性呼吸困难、反复蛋白尿、水肿、腹泻便秘交替、麻木多系统表现，应警惕。
若高度怀疑AL时，可完善血清蛋白电泳、免疫固定电泳、血清游离轻链[17]，若上诉检查结果异常，可进一步完善皮下脂肪活检或骨髓活检（85%阳性率），腹部皮下组织活检具有57-85％和92-100％的特异性[18],必要时行心脏、肾脏、肝脏、神经活检[10]。
MM预后不良的FISH检查包括（t 4;14），（t 14;16）和（t 14;20），17p缺失，1q扩增[1]。AL则很少检测出染色体异常，MM合并AL出现频率较高的染色体异常是13q的缺失[19]。t(11;14)是轻链型淀粉样变性中最常见的细胞遗传学异常（50%），对硼替佐米反应较差[20]。AL淀粉样变性合并MM时t(11;14)发生率低于不合并MM，但不论是否合并MM,预后均较差。
MM与AL治疗适合移植者首选自体干细胞移植，对于不适合移植者可选择药物有蛋白酶体抑制剂（硼替佐米、卡非佐米、Ixazomib）；免疫调节剂（沙利度胺、来那度胺、Pomalidomide）；Daratumumab；Venetoclax[12]。2018年美国ASH会议报道了Isatuximab、Atezolizumab和Oprozomib治疗。适合移植患者中，卡非佐米+Daratumumab有望成为安全有效的诱导方案，并且不会影响干细胞采集，在复发/难治性环境中，基于carfilzomib和daratumumab的治疗方案仍然具有高效和安全性。Ixazomib维持可延长无进展生存期（PFS）。在一线方案中加入daratumumab有更高的反应率和更长的PFS。剂量/时间表调整的来那度胺+地塞米松与连续治疗的来那度胺+地塞米松具有相似的疗效，且更易耐受。而针对B细胞成熟抗原和双特异性抗体的嵌合抗原受体T细胞免疫治疗则是一种有前景的治疗方案[21]。
参考文献
[1]Gerecke,C.,et al.,The Diagnosis and Treatment of Multiple Myeloma[J].Dtsch Arztebl Int,2016,113(27-28):470-6.
[2]Brown,L.M.,et al.,Risk of multiple myeloma and monoclonal gammopathy of undetermined significance among white and black male United States veterans with prior autoimmune,infectious,inflammatory,and allergic disorders[J].Blood,2008,111(7):3388-94.
[3]Wallin,A.and S.C.Larsson,Body mass index and risk of multiple myeloma:a meta-analysis of prospective studies[J].Eur J Cancer,2011,47(11):1606-15.
[4]Merlini,G.,D.C.Seldin,and M.A.Gertz,Amyloidosis:pathogenesis and new therapeutic options[J].J Clin Oncol,2011,29(14):1924-33.
[5]Weinhold,N.,et al.,Immunoglobulin light-chain amyloidosis shares genetic susceptibility with multiple myeloma.Leukemia,2014.28(11):2254-6.
[6]Bochtler,T.,et al.,Hyperdiploidy is less frequent in AL amyloidosis compared with monoclonal gammopathy of undetermined significance and inversely associated with translocation t(11;14)[J].Blood,2011,117(14):3809-15.
[7]Costa,L.J.,et al.,Recent trends in multiple myeloma incidence and survival by age,race,and ethnicity in the United States[J].Blood Adv,2017,1(4):282-287.
[8]Stevens,F.J.and R.Kisilevsky,Immunoglobulin l ight chains,glycosaminoglycans,and amyloid[J].Cell Mol Life Sci,2000,57(3):441-9.
[9]Yan,S.D.,et al.,Receptor-dependent cell stress and amyloid accumulation in systemic amyloidosis[J].Nat Med,2000,6(6):643-51.
[10]Gertz,M.A.,Immunoglobulin light chain amyloidosis diagnosis and treatment algorithm 2018[J].Blood Cancer J,2018,8(5):44.
[11]Lee,H.J.,et al.,Systemic amyloidosis associated with multiple myeloma presenting as periorbital purpura[J].J Dermatol,2008,35(6):371-2.
[12]Vaxman,I.and M.Gertz,Recent Advances in the Diagnosis,Risk Stratification,and Management of Systemic Light-Chain Amyloidosis[J].Acta Haematol,2019,141(2):93-106.
[13]Cacciapuoti,F.,The role of echocardiography in the non-invasive diagnosis of cardiac amyloidosis[J].J Echocardiogr,2015,13(3):84-9.
[14]Hoscheit,M.,A.Kamal,and M.Cline,Gastroparesis in a Patient with Gastric AL Amyloidosis[J].Case Rep Gastroenterol,2018,12(2):317-321.
[15] Guerreiro de Moura,C.G.and S.Pinto de Souza,Images in clinical medicine.“Shoulder pad”sign[J].N Engl J Med,2004,351(25):e23.
[16]Kang,E.H.,et al.,A case of femoral compressive neuropathy in AL amyloidosis[J].J Korean Med Sci,2005,20(3):524-7.
[17]Palladini,G.,et al.,Circulating free light chain measurement in the diagnosis,prognostic assessment and evaluation of response of AL amyloidosis:comparison of Freelite and N latex FLC assays[J].Clin Chem Lab Med,2017,55(11):1734-1743.
[18]van,G.,II,et al.,Diagnostic accuracy of subcutaneous abdominal fat tissue aspiration for detecting systemic amyloidosis and its utility in clinical practice[J].Arthritis Rheum,2006,54(6):2015-21.
[19]Kim,S.J.,et al.,Recurrent mutations of MAPK pathway genes in multiple myeloma but not in amyloid light-chain amyloidosis[J].Oncotarget,2016,7(42):68350-68359.
[20]Muchtar,E.,et al.,Interphase fluorescence in situ hybridization in untreated AL amyloidosis has an independent prognostic impact by abnormality type and treatment category[J].Leukemia,2017,31(7):1562-1569.
[21]Terpos,E.and I.Ntanasis-Stathopoulos,Multiple Myeloma:Clinical Updates From the American Society of Hematology Annual Meeting 2018[J].Clin Lymphoma Myeloma Leuk,2019.
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