低级别胶质瘤术后放化疗疗效及预后因素分析论文（附论文PDF版下载）

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摘要：目的 分析低级别胶质瘤术后放疗联合替莫唑胺（TMZ）治疗的临床疗效和预后相关因素，为低级别胶质瘤患者的治疗方案的选择和预后提供依据。方法 选取 2010 年 01 月至 2014 年 01 月年潍坊医学院附属医院治疗的 66 例低级别胶质瘤术后患者，将患者分为两组，化疗组（36 例）行手术和放疗后，进行 6 个周期替莫唑胺化疗，对照组（30 例）手术后仅放疗，对比两组患者的PFS 是否有统计学差异并分析影响预后效果的各项因素。结果 化疗组的中位 PFS 为 52.2 个月，对照组的中位 PFS 为 48.6 个月。使用 Kaplan-Meier 生存分析的 Log-rank 法进行检验，两组 PFS 差异具有统计学意义（P=0.037）。单因素分析，是否 TMZ 化疗和术前KPS 评分是影响患者疾病无进展生存时间（PFS）的重要临床因素。多因素回归分析，是否 TMZ 化疗、术前 KPS 评分是影响 PFS 的独立预后因素。多数患者在治疗期间出现的血液学毒性及胃肠道等不良反应轻微，都可耐受。结论 低级别胶质瘤患者进行替莫唑胺化疗可以促进 PFS 延长，而是否 TMZ 化疗，术前 KPS 评分是影响 PFS 的独立预后因素。

关键词：低级别胶质瘤；放射疗法；替莫唑胺；预后因素

本文引用格式：郭晓东, 乔东, 林媛媛, 等. 低级别胶质瘤术后放化疗疗效及预后因素分析 [J]. 世界最新医学信息文摘,2018,18(72):166-167,169.


ABSTRACT: Objective To analyze the clinical effic；acy and prognostic factors of postoperative radiotherapy combined with temozolomide (TMZ) for low-gradegliomas, and to provide evidence for the choice of treatment regimen and prognosis of low-grade glioma patients. Methods From January 2010 to January 2014, 66 patients with low-grade glioma treated in affiliated Hospital of Weifang Medical College were divided into two groups: chemotherapy group and radiotherapy group (n=36). The control group (n=30) was treated with radiotherapy only. The PFS of the two groups were compared and the factors influencing the prognosis were analyzed. Results The median PFS in the chemotherapy group were 52.2 months, respectively. The median PFS in the control group were 48.6 months, respectively. Using the Log-rank method of Kaplan-Meier survival analysis, the difference of PFS between the two groups   was statistically significant (P=0.037). Univariate analysis showed preoperative KPS score and TMZ chemotherapy are also important clinical factors affecting disease progression free survival (PFS). Multivariate regression analysis showed whether TMZ chemotherapy, preoperative KPSs are the prognostic factors of PFS. Hematological toxicity and gastrointestinal adverse reactions were mild and tolerable in most patients. Conclusion Low grade glioma patients were treated with temozolidomide chemotherapy to promote the prolongation of PFS, Whether TMZ chemotherapy, preoperative KPS score were the prognostic factors of PFS.
KEY WORDS: Low grade glioma; Radiotherapy; Temozolamide; Prognostic factors

0引言

胶质瘤在原发性神经系统肿瘤中是最常见的，WHO 将低级别胶质瘤划分为Ⅰ级和Ⅱ级肿瘤，毛细胞型星形细胞瘤为Ⅰ级，星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤及少突星形细胞瘤则为Ⅱ级，约占胶质瘤总数的 15%~25%[1]。因化疗药物不易通过血脑屏障，胶质瘤的异质性以及低治疗 / 毒性比例等问题， 许多低级别胶质瘤患者行手术 + 放疗后放弃化疗措施。化疗组 36 例患者行手术后采用三维适形放射治疗，且服用替莫唑胺化疗；对照组 30 例患者手术后仅行三维适形放射治疗，对比两组病例的无进展生存期（PFS）评价其客观疗效、生存率和不良反应，寻找对预后产生作用的相关因素。

1对象与方法

1.1病例资料
收集潍坊医学院附属医院神经外科在 2010 年 01 月至2014 年 01 月收治的 66 例低级别胶质瘤患者资料。所有患者均是组织病理学诊断明确，都行手术治疗并三维适形放射治疗，按照之后是否进行替莫唑胺化疗将患者分为化疗组和对照组。手术方式均为在显微镜下开颅行肿瘤切除。入组条件：（1）评估生存时间≥ 6 个月；（2）初诊年龄至少 18 岁；（3）无心脏病、糖尿病及高血压等重大病史；（4）除手术外，未进行其他任何抗肿瘤治疗；（5）无其他肿瘤病。全部患者治疗前均签定知情同意书并获得医院伦理委员会授权。见表 1。


1.2治疗方法
1.2.1放疗方案所有患者均采用三维适形放射治疗，每一次放疗剂量 2.0Gy，每一周放疗 5d，放疗全程为 6 周，总放疗剂量为 60Gy。

1.2.2化疗方案化疗组患者采纳两种化疗方式：1）替莫唑胺第 1 个周期的剂量是 150mg/m2/d，1 次 /d， 共 5d， 然后停药 23d。第 2 个周期开始时，若是第 1 个周期血液学毒性反应和胃肠道不良反应可耐受，则剂量增至200mg/m2/d；2） 连续口服 5d，停用 23d，28d 为 1 个周期。化疗组治疗全程为 6 个周期。

1.3随访
全部患者治疗结束后每隔 3 个月按期复查增强头颅MRI，如果出现明显神经系统不适症状后需随时复查增强 MRI。第2年起每 6 个月复查１次，第 3 年后至少１年复查１次。

1.4 统计学分析
研究应用 SPSS 23.0 统计学软件进行数据分析。对两组患者的 PFS 比较寻找统计学差异。分类资料之间比较使用2 检验，用 Kaplan-Meier 法计算生存率 , 使用 Log-rank 法对单因素进行检验，多因素分析使用 Cox 比例风险模型以筛选生存率的影响因素 , 并以 P<0.05 具有统计学意义。

2结果

2.1治疗结果
根据表 1 示两组患者在性别、年龄、组织类型、术前 KPS评分、切除程度、肿瘤直径、病灶个数比较无统计学意义（P<0.05），化疗组 36 例患者均接受 6 个周期替莫唑胺化疗，然后进行疗效评价，中位 PFS 为 52.2 个月，无失访病例；对照组 30 例患者，无失访病例，中位 PFS 为 48.6 个月。使用 Log-rank 法检验，两组 PFS 差异具有统计学意义（P=0.037）。见表 2。

2.2单因素分析
单因素分析显示，是否 TMZ 化疗（P=0.037）、术前 KPS评分（P=0.019）是影响患者 PFS 的重要临床因素。见表 2。


2.3多因素分析
多因素回归分析表明，是否 TMZ 化疗（P=0.031）、术前KPS 评分（P=0.021）是影响 PFS 的独立预后因素。见表 3。


2.4不良反应
经 2 检验，对照组与化疗组相比，血小板减少、白细胞下降、胃肠道反应和周身乏力的发生率差异无统计学意义（P 的值分别是 1.000,0.498,0.522,0.621），具体见表 4。


3讨论

胶质瘤是颅内肿瘤方面的常见病，多发病，在治疗方面一直是临床难点之一，经可靠的临床试验已经证实，高级别胶质瘤的手术 + 放疗 + 化疗能够提高患者的生存时间，且目前已获得许多人的认可，在临床上已得到普遍应用。因为低级别肿瘤对于化疗药物并不敏感，化疗药物不易透过血脑屏障，并且可能增加患者的不良反应，因此对于低级别脑胶质瘤在放疗后是否应该进行化疗尚没有定论。

依据 2015 年 NCCN 指南，低级别胶质瘤患者如果手术没有实现全切或者年龄超过 40 岁，可认为是复发的高危因素，对于此类高危类型，建议在放疗后行 PCV 方案或采用替莫唑胺化疗 [2]。作为新型的二代烷剂，替莫唑胺以其便于服用、易通过血脑屏障、生物利用度高、用药安全、毒性反应轻、无累积毒性且可明显改善患者的生存质量等优点 [3]，自 2004年之后，使用替莫唑胺逐渐成为治疗胶质瘤的首选方案。本研究显示，化疗组的中位 PFS 为 52.2 个月，而对照组的中位PFS 为 48.6 个月，两组 PFS 差异具有统计学意义（P=0.037），虽然化疗组肿瘤切除程度低于对照组（63.9%vs66.7%），中位PFS 却高于化疗组，而且两者之间有着明显的差别，也就更说明替莫唑胺化疗对于改善低级别胶质瘤患者的生存状态有显著的临床意义。

根据 Brown 等 [4] 报道的一项Ｍ eta 分析结果显示，与次全切除相比，完全切除患者的死亡风险明显降低，同时 6 个月和 1 年的 PFS 也好于前者。研究表明，肿瘤的切除程度是影响患者预后的重要因素，完全切除优于部分切除。本研究结果未证发现手术切除程度是影响 PFS 的重要因素，可能与观察数量较少有关。根据有人报道，年龄、KPS 评分、病理分级是影响低级别胶质瘤患者生存预后的重要因素 [5]。其他研究亦报道过组织病理类型与预后相关，少突角质细胞瘤预后最好，星形细胞瘤预后最差，少突星形细胞瘤介于两者之间 [6-7]。但是，我们并未得到相关结论，可能本研究的样本量相对较小有关。胶质瘤患者术前 KPS 评分对远期生存有重要意义，目前此观点已达成共识，国内外多项研究得出一直结论：患者术前状态越好，其总生存时间就越长 [8-9]。本研究结果显示术前 KPS ≥ 70 分者中位 PFS 明显长于 <70 分者（51.8vs43.6 个月，P=0.019）.

到目前为止已有许多的研究可证明替莫唑胺治疗低级别胶质瘤可以改善患者生存状态，且未出现明显的不良反应。低级别胶质瘤患者如果身体状态合适，应当建议患者采纳化疗措施，以达到延长 PFS 的目的。对于替莫唑胺能否提高患者 OS，由于低级别胶质瘤的病人的生存时间相对来说比较长，约 5-10 年，因此化疗对低级别胶质瘤治疗效果的评价也需较长的时间。

参考文献：

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[2]Sigurdson ER. National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology:central nervous system cancers[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2015, 11(7):58-77.
[3]Liu R,Solheim K,Polley MY,et al.Quality of life in low-grade glioma patients receiving  temozolomide. NeuroOncol,2009,11:59-68.
[4]Brown TJ,Brennan MC,Li M,et al.AssociationOF the Extet of Resection With Survival in Glioblastoma:A Systematic Review and Meta-analysis[J].JAMA Oncol,2016,2(11):1460-1469.
[5]Badiyan SN,Markovina S,Simpson JR,et al.Radiation therapy dose escalation for glioblastoma multiforme in the era of temozolomide [J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2014,90(4):877-885.
[6]Deb P,Sharma MC,Mahapatra AK,Agarwal D,SarkarC.Glioblastoma multiforme with long-term survival[J]. Neurol India,2005,53:329-332.
[7]Jaeckel KA,Decker PA,Ballman KV,er al.Transformation of low grade glioma and correlationg with outcome:an NCCTG database analysis[J].J Neurooncol,2001,104:253-259.
[8]阮士玉 . 脑胶质瘤预后因素的临床研究 [J]. 吉林医学 ,2014,22: 4915- 4916.
[9]Alvarez-Vega MA,et al.Prognostic factors and survival study in high-grade glioma in che elderly [J].Br J Neurosurg, 2016 ,330-6.

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