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摘要：癫痫是神经系统常见疾病，在我国患病率较高，现如今口服药物是治疗癫痫的主要手段，经过不断研发，越来越多的抗癫痫药物应用于临床。本文旨在总结临床常用抗癫痫药物的临床应用及药理特点，对指导临床合理用药提供参考和借鉴。
关键词：
抗癫痫药物；临床应用；药理机制
本文引用格式：朱亚峰,顾仁骏.常用抗癫痫药物的临床应用及药理特点[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(52):98-100.0背景介绍
癫痫是由多种病因引起脑部神经元异常放电导致的短暂性、反复性、发作性、刻板性中枢神经系统功能异常的慢性疾病。癫痫患病率发展中国家高于发达国家[1]。中国癫痫患病率4‰~7‰，其中活动性癫痫4.6‰，由此可知中国活动性癫痫约600万[2]。
癫痫临床表现为感觉、运动、行为及自主神经等神经功能障碍，具有突发突止、反复性、刻板性的特点。对患者及其家属造成巨大的心理障碍，同时癫痫患者需面对教育、就业、婚姻、生育、经济等社会问题，严重影响患者生活质量[3]。尚有报道每年1%~2%癫痫患者发生猝死[4,5]。
目前口服药物是治疗癫痫的主要手段，接受规范、合理的AEDs治疗70%~80%的患者癫痫发作可控制。传统AEDs指20世纪80年代前应用于临床的AEDs。
具有疗效确切、价格实惠的优点，同时也具有不良反应多、治疗范围窄、安全范围小、药物相互作用多的缺点。新型AEDs指20世纪80年代之后应用于临床的AEDs，具有较理想的药代动力学、安全性高、广泛的抗癫痫谱、药物相互作用少的优点，而临床疗效尚不肯定。本文对传统及新型AEDs治疗癫痫进展做一综述。
1传统AEDs
1.1丙戊酸钠(Valproate,VPA)
VPA是二丙基乙酸类药物，起初在欧洲应用于癫痫的治疗，1978年在我国上市，在40余年的临床抗癫痫应用中效果令人满意，是一种广谱AEDs，即可作为单药治疗也可作为添加治疗，适用于全面性癫痫包括失神发作、肌阵挛发作、强直阵挛发作（Generalized tonic-clonic seizures，GTCS）、失张力发作及混合型发作，部分性癫痫伴有或不伴有全面性发作及双向情感障碍相关的躁狂发作。
VPA抗癫痫作用与多种因素导致神经元兴奋性降低有关[6]：
（1）作用于γ－氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)及谷氨酸能系统增强GABA介导的突触后抑制作用。
（2）作用于离子通道阻滞Na+、K+和T-Ca 2+传导降低细胞膜兴奋性。
（3）抑制N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体介导的神经兴奋。同时具有多重神经保护作用[7,8]。VPA主要经胃肠道吸收，起效快，1-4h血药浓度达峰，血浆蛋白结合率高（90%~95%），半衰期约15h，有效药物浓度较窄，有效血浆药物浓度50-100mg/L，疗效存在明显个体差异。当药物浓度过高时不良反应发生风险明显增高[9]，临床使用需要监测血药浓度。
主要通过肝脏代谢，具有CYP2C9等肝酶抑制作用[10]，与其它肝酶诱导剂合用时需注意调整剂量。VPA常见不良反应有胃肠道反应、肝损伤、震颤、睡眠增多，长期应用可有体重增加、脱发、月经失调、多囊卵巢综合征等，既往有肝脏疾病的癫痫患者应用VPA增加肝脏衰竭风险[11]。
孕期使用VPA，尤其是与其它AEDs联合用药时导致胎儿畸形风险明显，且对幼儿认知功能造成影响[12,13]，孕期癫痫患者应尽量避免使用VPA，若应用应监测血药浓度，及时完善孕期胎儿畸形筛查。
1.2卡马西平（Carbamazepine，CBZ）
CBZ结构类似与三环类抗抑郁药，但无抗抑郁活性，1970年开始应用于癫痫的治疗。是治疗简单及复杂部分性发作的首选药物，对GTCS有效，也用于治疗三叉神经痛，但可加重失神发作及肌阵挛发作。
CBZ的抗癫痫机制[14]（1）通过调节细胞膜对Na+离子和Ca2+离子的通透性，降低癫痫病灶及周围神经元细胞的兴奋性并延长不应期；
（2）增强GABA的突触后作用，抑制突触部位的强制性后期强化，限制痫样放电扩散。CBZ口服吸收不规则，起效慢，在体内代谢过程复杂，受多种因素影响[15]，血药浓度、达到稳态时间等在个体间差异极大[16]，成人最低有效作用浓度为4~12g/mL，生物利用率较低，在75%~85%，与血浆蛋白结合率约65%-85%[17]。CBZ在肝脏代谢，通过CYP3A4、1A2及2C9发挥肝药酶诱导剂作用[18]。
常见不良反应有皮肤过敏、胃肠道反应、骨髓抑制、粒细胞减少、头晕、复视、共济失调等。可发生过敏性表皮坏死松解症、Stevens-Johnson综合征等重症药疹[19,20]，用药期间出现皮疹时应及时停药。不良反应与剂量相关，使用时应从小剂量开始逐渐增量可减少不良反应发生[20]。孕期可能导致胎儿神经管畸形[12]。
1.3苯巴比妥（Phenobarbital,PB）
PB别称鲁米那，属于长效巴比妥类。1912年在美国上市，是首个应用于临床治疗癫痫的传统AEDs。多用于小儿癫痫，是临床治疗GTCS推荐的一线药物，对局灶性发作有效，也用于失眠及焦虑的治疗。PB抗癫痫机制通过直接促进Cl-离子内流、选择性增加GABAA介导的作用、增加脑内或突触GABA水平抑制癫痫灶放电[21]。
PB口服吸收缓慢，蛋白结合率45%~50%，半衰期40-90 h，有效浓度10~40g/mL。大部分在肝脏代谢，部分经肾脏排除，具有CYP2C19肝酶抑制作用[22]。PB治疗窗较窄，不良反应与剂量相关[23]，长期用药可发生药物依赖。常见不良反应有嗜睡、乏力、记忆及认知缺失、皮肤过敏、抑郁。药物过量可发生呼吸及心血管抑制。用药期间应注意监测血药浓度。BP尚可通过胎盘引起胎儿畸形[12]。
1.4苯妥英钠（Phenytoin,PHT）
PHT又称大伦丁，是人工合成的乙丙酰脲类药物。1937年临床应用于癫痫的治疗。主要针对一线药物治疗无效的GTCS及部分性发作，也可用于治疗三叉神经痛。可加重失神发作及肌阵挛发作。PHT通过阻滞Na+离子传导发挥作用。起效缓慢，3~9 h血药浓度达峰，安全范围小，有效血药浓度10-20 mg/L，蛋白结合率90%，半衰期12~22 h。主要在肝脏代谢，肝酶诱导作用与CYP2C9相关[24]。
常见不良反应有皮疹、发热、肝毒性，长期口服可出现牙龈增生、骨质异常，儿童发生率较高[25]。神经系统不良反应如眩晕、头痛、眼球震颤、共济失调与药物剂量相关，可通过监测血药浓度合理调整药物剂量，避免发生毒性反应。可通过胎盘造成胎儿畸形[12]。
1.5氯硝西泮（Clonazepam，CNZ）
CNZ属于人工合成苯二氮卓类，又称氯硝安定。对大部分癫痫有效，主要适用于失神发作及肌阵挛发作。治疗儿童抽动秽语综合征（Tourette syndrome,TS）及难治性癫痫的添加治疗效果好[26,27]，同时具有抗焦虑、镇静催眠作用。CNZ主要通过选择性增强GABAA介导的作用起效。
CNZ服药后血药浓度经约1~2 h达峰值，起效快，蛋白结合率85%，半衰期20~60 h。在体内经CYP3A4代谢，主要以7-氨基氯硝西泮经尿液排出[28]。常见不良反应有嗜睡、头昏、共济失调、肌力减退，可有明显的宿醉反应。其它如行为障碍、精神错乱、皮肤过敏、血细胞减少少见。可增加胎儿畸形风险。
1.6乙琥胺(Ethosuximide，ESX）
ESX于1960年应用于治疗癫痫，并且在AEDs中占有重要地位。是治疗儿童失神癫痫（Childhood absence epilepsy，CAE）的首选药物，国内对于CAE合并有GTCS或有GTCS发生高风险因素时推荐首选VPA[2]。ESX是通过阻断T-Ca 2+离子通道发挥抗癫痫作用[29]。
ESX经胃肠道快速吸收，基本不与血浆蛋白结合，该药经CYP3A4、CYP2B6、CYP2E1介导的代谢，但不属于肝药酶诱导剂及抑制剂，而是与药物生物转化有关的CYP底物，不影响肝脏药物代谢[30]。ESX不良反应少，发生率低，常见有嗜睡、头痛、恶心，且症状轻微可耐受[31]。
2新型AEDs
2.1奥卡西平（Oxcarbazepine，OXC）
OXC于2000年在美国上市，是CBZ的10一酮衍生物，与CBZ具有相似的作用机制及适应症。与CBZ相比OXC具有弱肝酶诱导作用、生物利用度高、具有更好的疗效及安全性的特点。主要用于治疗GTCS和部分性发作，尤其适用于儿童部分性癫痫，对儿童难治性癫痫添加治疗效果好[31]。
OXC本身无活性，在体内代谢为有活性的10-单羟基衍化物（10-Monohydroxy Derivatives，MHD），通过阻断Na+离子通道发挥抗癫痫作用。OXC口服后4~6h，MHD可达血药浓度峰值，半衰期8~10h，约40%与血浆蛋白结合。MHD主要经肾脏排泄，对于有肾功能不全的患者需调整剂量[33]。
OXC常见不良反应有恶心、头晕、复视、共济失调等，发生率低，多数可耐受[34]。OXC严重皮疹发生率低于CBZ[35]。对胎儿的致畸风险相对VPA、CBZ等药物安全[36]。因此对于孕妇、儿童、肾功能不全患者使用时可监测血药浓度。
2.2拉莫三嗪（Lamotrigine，LTG）
LTG于1994年正式在临床上使用。属于叶酸拮抗剂，作用类似于CBZ与PHT。对于GTCS及部分性发作均有效，也可用于合并Lennox-Gastaut综合征（Lennox-Gastaut syndrome，LGS）的癫痫发作[37]。单药或添加治疗CAE有效，但可能会加重儿童肌阵挛发作[38,39]。
LTG抗癫痫有多种机制[40]：（1）电压依赖性Na+离子通道阻断剂。（2）（N型，P/Q，R，T型）Ca2+离子通道阻断剂。（3）抑制兴奋性神经递质释放。LTG口服吸收快，血药浓度约3h达高峰，50%~60%与蛋白结合，半衰期15~35 h。不经过肝脏CYP系统代谢，主要经肾脏排出，与其它肝药酶诱导作用的抗癫痫药物合用时可加速其代谢速度[41]。LTG常见不良反应有皮疹、头痛、嗜睡、失眠、头晕、震颤、共济失调、胃肠道反应等。与VPA合用时增加严重皮疹发生机会[38]。
在一大样本研究分析中显示LTG单药治疗妊娠癫痫患者导致胎儿畸形几率明显低于传统AEDs，与普通妊娠人群胎儿畸形率无明显差异[42]，在新型AEDs中有望应用于孕期的抗癫痫治疗，但可能增加孕期抑郁症发生机会[43]。
2.3托吡酯（Topiramate，TPM）
TPM是一种果糖化合物，1995年开始在英国应用。主要用于儿童部分性癫痫及难治性癫痫的添加治疗，对于预防偏头痛疗效好[44]，近年开始从辅助治疗转变为单药治疗。
抗癫痫机制：（1）阻断Na+、L-Ca2+通道抑制神经元放电。（2）增加GABA水平，增强GABA介导的抑制作用。（3）抑制兴奋性氨基酸的释放[45]。TPM通过cAMP反应结合蛋白（cAMP response element-binding protein，CREB）/脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）和丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶（Serine-threonine pro-tein kinase，AKT）/糖原合成酶激酶3（glycogen synthase kinase 3，GSK3）通路的调节参与了对两性蛋白诱导的神经保护作用[46]。
TPM生物利用度高，稳定给药后血液中药物浓度和剂量呈现线性关系，口服2~4 h血药浓度达峰，蛋白结合率约13%，半衰期20~30 h。
TPM大部分以原型经肾脏排出，少部分经肝脏代谢，具有肝酶抑制作用[47,48]。常见与剂量相关不良反应有厌食、注意力不集中、言语及记忆障碍、感觉异常、无汗。长期用药可有体重下降、肾结石。TPM在孕期使用导致胎儿唇腭裂风险显著[49]。
2.4左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV）
LEV于1999年在美国上市，是吡咯烷衍生物。用于单药或添加治疗成人或4岁以上儿童GTCS、肌阵挛发作及部分性发作均有效。
LEV是具有新型抗癫痫机制的广谱AEDs，通过与脑内突触膜泡糖蛋白2A（synaptic vesicle glycoprotein 2A，SV2A）结合，激活N-Ca2+的抑制作用，反馈调节GABA能和甘氨酸能系统达到抗癫痫作用[50]。LEV口服起效快，0.6~1.3 h血药浓度达峰，生物利用度近100%，蛋白结合率不足10%，不经肝脏代谢，无肝酶诱导作用，大部分经肾脏排出[51]。LEV安全性好，无明显严重不良反应，常见有头痛、困倦、易怒。在孕期癫痫患者中LEV单一疗法相对安全[52]。
2.5加巴喷丁（Gabapentin，GBP）
GBP于1993年在美国上市，与GABA有类似结构。用于3岁以上儿童及成人部分性发作和难治性癫痫的辅助治疗，多用于治疗神经性疼痛[53]，是治疗疱疹后神经痛的一线药物[54]。目前GBP药理机制不明确，其作用机制可能是产生GABA样抑制效应，抑制突触后膜Ca2+通道减少癫痫灶异常放电[55]。GBP生物利用度低，基本不与蛋白结合，口服2~3h血药浓度达峰，半衰期5~7 h，无肝药酶诱导作用，主要以原型经肾脏排出[56]。GBP无严重不良反应，常见有嗜睡、头晕、疲劳、复视、感觉异常、健忘，多数可耐受，具有良好的安全性。目前孕期使用GBP是否会造成新生儿畸形尚无明确结论[57]，不建议孕期使用。
2.6普瑞巴林（Pregabalin，PGB）
PGB于2004年被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准上市并获得专利保护，直到2018年在英国和加拿大应用。目前尚未在国内上市。化学结构与GBP类似，临床用于治疗疱疹后神经痛，少用于癫痫的治疗，抗癫痫可能是GABA受体激动剂及Ca2+通道阻断剂，抑制神经元异常放电[58]。
GBP口服吸收迅速，生物利用度高，蛋白结合率低，不受饮食影响，0.7~1.3 h血药浓度达峰，半衰期6h，无肝酶诱导作用，药物相互作用少，基本以原型经肾脏排出[59]。常见不良反应有嗜睡、头晕，其它如共济失调、乏力、思维异常、视物模糊等少见，无明显严重不良反应[60]。动物试验表明可导致胎儿畸形、死胎[61]，无明确证据支持孕期使用安全，不推荐孕期应用。
3结论
癫痫在我国患病率高，在各个年龄阶段均可发生，是神经系统常见疾病之一。因其临床表现多样，具有阵发性、反复性、刻板性、短暂性等发作特点。不仅仅是对诊断造成困难，还从身心健康、家庭、经济等多个方面严重影响患者生活质量。目前治疗癫痫的方法包括药物、手术、生酮饮食、神经电刺激等，其中以口服药物为主，经规范、合理的药物治疗70%~80%癫痫患者可控制。
随着对癫痫及其相关药物的研究增多，应用于临床的AEDs种类繁多，如何正确选择AEDs是提高癫痫治愈率，提高患者生活质量的关键。是对临床医师的一大挑战。
传统AEDs经过多年临床实践，疗效得到肯定。但其相对于新型AEDs而言具有抗癫痫机制单一、不良反应多且重、药物相互作用多的缺点，使其在临床应用中受到限制。新型AEDs在临床应用中疗效逐渐得到肯定，并相对于传统AEDs而言具有更好的药代动力学、多重抗癫痫机制、安全性高等优势，使其在治疗癫痫方面的前景广阔。
应注意的是在国际上对新型AEDs的药物使用有明确的年龄划分，为提高患者疗效及安全性，应严格依据适应症用药。
理想中的AEDs应具备有多重抗癫痫机制、线性药代动力学、不与蛋白结合、无肝酶诱导、无严重及慢性不良反应、无胎儿致畸风险、可长期应用、无药物相互作用、有多种剂型及给药途径等特点。随着越来越多的新型AEDs面世，难治性癫痫也会逐渐被攻克，而如何合理的应用新老药物之间的配伍，也是一个值得关注的问题。
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