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摘要：目的探寻分子生物学因素及大气颗粒物在COPD患者病情发生发展过程中的作用。方法用通过生物信息学方法筛选出COPD患者和健康人外周血中LncRNA meg3，并检测表达水平，提高空气中细颗粒物的浓度后观察健康人和COPD患者住院时间是否有所改变。
结果发现实验组患者体内外周血中单核细胞的meg3表达水平显著高于对照组（P<0.05）；实验组和对照组患者在高浓度细颗粒物空气中暴露后，其住院时间均和空气中细颗粒物浓度呈正相关，且和提高前的住院时间有显著差异（P<0.05）。结论COPD的发生、发展和LncRNA meg3水平及大气中细颗粒的水平多少呈正相关。
关键词：LncRNA meg3；细颗粒物；COPD
本文引用格式：李兴,王兰英,徐亚楠,等.LncRNA meg3与大气细颗粒物所致COPD气道重塑的相关性研究[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(51):1-2.
Correlation Study between LncRNA Meg3 and COPD Airway Remodeling Induced by Atmospheric Fine Particles
LI Xing,WANG Lan-ying,XU Ya-nan,ZHAN Rui(Oncology Department,Gansu Traditional Chinese Medicine Hospital,Lanzhou,Gansu,730050)
ABSTRACT：Objective To explore effect of molecular biological factors and atmospheric fine particles in development of COPD patients.Methods Choose LncRNA meg3 in peripheral blood of COPD patients and healthy people wiht bioinformatics method,and detect expression level.After increasing concentration of atmospheric fine
particles,observe hospital stay changes of healthy people and COPD patients.
Results Showed meg3 expression level in peripheral blood mononuclear cells in experimental group was significantly higher than control group(P<0.05).In high concentration atmosphere with fine particles,hospitalization time of experimental and control group was positively correlated with concentration of atmospheric fine particles,and there was significant difference from that before increase,(P<0.05).
Conclusion Occurrence and development of COPD is positively correlated with level of LncRNA meg3 and atmospheric fine particles.
KEY WORDS：LncRNA meg3;Fine particles;COPD
0引言
慢性阻塞性肺疾病（COPD）主要表现为呼吸系统症状和气流受限，患者肺部通气受阻，为一种常见且可防治的疾病，通常认为其发病和肺泡扩张状态异常及空气中颗粒物有关，甚至引发肺外和全身症状。COPD已经上升为一个全球性的公共卫生问题，因其严重影响到人们的生命健康[1]。
COPD的发病机制还未被研究透彻，目前了解到和氧化应激、炎症、蛋白酶/抗蛋白酶系统功能失衡、免疫功能紊乱、环境、遗传等因素有关。近年来有关肺部疾病的分子生物学研究越来越深入，LncRNA的发现为疾病的分子诊断和疾病基因治疗开启了新的方向。
本研究通过芯片数据库检测并筛选COPD患者外周血的差异表达的LncRNA s，采用生物信息学方法将差异表达较为明显的LncRNA选出一个进行靶基因的预测，GO及pathway分析[2]。在此基础上用qRT-PCR在COPD患者血液中检测lncRNAs并验证，推断出LncRNA的临床意义。
1实验方法和对象1.1入选标准
1.1.1COPD组：①符合慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）2016年修订版的COPD的诊断标准的COPD患者共40人。②年龄45-85岁。③病情可控，稳定期。近三个月内无COPD的加重。
1.1.2健康对照组：①经肺功能检查正常的健康志愿者共45人。②年龄和实验组无显著差异。
1.2排除标准。实验组患者无其它呼吸系统疾病如肺炎、肺结核、哮喘、支气管扩张、肺癌，无肺部手术史，不合并其它心脑血管疾病如高血压、冠心病、糖尿病、消化道疾病及神经系统疾病及肝肾疾病。
2实验方法
2.1用数据库中芯片数据分析COPD患者外周血中LncRNA s总表达谱，将其与正常人的外周血的LncRNA s总表达谱进行比对，筛选出COPD异常表达的LncRNAs。运用TargetScan、Tarbase等软件预测和筛选出候选LncRNAs的靶基因，将预测的靶基因取交集，进一步和实验验证的靶基因取交集，将选出的靶基因进行Go和Pathway分析。将研究对象分为实验组和健康对照组，提取实验组和对照组患外周血和临床资料（性别、年龄）。
2.2运用qRT-PCR方法检测外周血单核细胞的meg3的相对表达水平，分析两组的差异，并进一步分析meg3的表达水平。
2.3监测患者在不同浓度大气污染物环境中住院的时间。
3实验结果
3.1LncRNA芯片分析结果。Database中的数据是由对照组和16种不同疾病的外周血LncRNAs芯片序列构成，所有样本采用相同的检测流程分析。样品中共有12个LncRNA。根据LncRNA数据库及调控哺乳动物靶基因的相关预测分析，选择与调控能够扩张或缩小气道相关的靶基因相关的LncRNA，选择出meg3。已有研究表明，LncRNA meg3有促进细胞凋亡的作用。
3.2LncRNA的Go和pathway分析结果。经过Go分析发现，LncRNA meg3的靶基因涉及到的功能主要集中在信号转导、细胞黏附、细胞迁移、脂质代谢、氧化还原过程、细胞因子介导的信号通路。上述结果说明，LncRNA meg3的靶基因在COPD发展过程主要涉及到细胞的聚集、细胞的信号转导、脂质代谢及细胞膜等部位的氧化、炎症因子的释放等方面。
通过PEEG和PANTHER两条通路求交集可得Pathway分析结果，主要为几种信号通路；凋亡信号通路、TGF-β信号通路、VEGF信号通路，说明LncRNA meg3靶基因参与了COPD发生发展相关的重要信号通路。
实验组与对照组血清单核细胞meg3水平检测及对比，见表1。对40名健康志愿者和45名COPD患者外周血中的单核细胞中LncRNA meg3水平进行检测，运用qRT-PCR茎环引物法检测个样本的meg3的相对表达值，并且进行Mann-Whitney U检验，发现meg3在健康志愿者组中表达显著低于COPD组，P=0.0054，见图1
3.4实验组和对照组在大气污染颗粒浓度增加与住院关系的比较。因为大气中细颗粒物 PM2.5 和 SO2 及 NO2 相关，故分析患者在不同浓度中的大气环境中住院时间，分别监测患者在 SO2、NO2、SO2+NO2 增加后，即空气中的 PM2.5 浓度每增加 10 ug/m3，和呼吸系统患者住院所对应的 OR 值与调整前污染物模型中的患者住院 OR 值相比都有所提高，统计结果具有显著差异（P< 0.05），见表 2。
4讨论
随着对COPD的深入研究，作为一个全球性的公共卫生问题，引发了各国卫生组织越来越高的关注。COPD患者在接触越来越高浓度细颗粒物的空气时，及体内一些调控气道孔径的非编码RNA水平发生变化时，可能会改变患者的疾病严重程度。
研究已发现有大量LncRNAs在人类及哺乳动物体内，和其生长、免疫、代谢、细胞的迁移、增殖、凋亡、炎症反应、脂质代谢、氧化反应、转移等生命进程中发挥作用。
本研究通过生物信息学的一系列方法先找COPD病人和正常志愿者外周血单核细胞的LncRNA表达谱，然后测得不同人群的差异表达的LncRNA表达谱，在其中找到表达丰度差异最为明显的且和气道的重塑和影响气道扩张等物质相关功能有关联的LncRNA-meg3。
已有研究表明meg3在肺癌的发病过程当中是一个高危因子[3]。随后检测COPD患者和健康人群的外周血的单核细胞中meg3表达水平，发现健康对照组的患者血清单核细胞中meg3表达丰度显著低于COPD患者（P<0.05）。
提示，LncRNA-meg3水平越高，越可能通过其调控的靶基因发挥效果，可能与调节气管和支气管的气道平滑肌细胞的进一步增殖、分化相关，进而引起气道孔径变化，进而引起气道重塑[4-5]。
综上所述，根据本研究认为，患者吸入气颗粒越多，患者外周血液中LncRNA meg3水平越高，COPD患者的住院时间相对越长，提示对于COPD患者而言，环境因素是加重其疾病的一个主要因素，同时，COPD的病情的迁延和meg3之间的关系，提示可能细颗粒物和meg3，可以为后续研制药物提供一定的参考依据，尽力维持COPD患者的生活环境及降低其体内的meg3水平，是未来的一个进一步提高COPD患者生活质量的一个发展方向。
参考文献
[1]郑志刚,韩军,廖继红.小细胞肺癌组织中lncRNA MEG3的表达及其与预后关系的研究[J].临床肿瘤学杂志,2017,22(1):17-21.
[2]魏荣富.长链非编码RNA MEG3在非小细胞肺癌中的表达与功能[J].现代肿瘤医学,2017,25(3):398-401.
[3]李苹,杨凯云,曾龙剑,等.长链非编码RNA MEG3等在肺癌组织中的表达[J].环境与健康杂志,2013,30(11):988-990.[4][4]黄同海, 王正 , 王光锁 , 等. 母系表达基因 3 在肺癌组织中的表达及其调控肺癌细胞增殖、迁移能力的生物学功能 [J]. 中华实验外科杂志 ,2016,33(10):2401-2403.
[5]郑梦凝 , 冉丕鑫, 李冰. 长链非编码RNA 在呼吸系统疾病中的研究进展[J]. 中华结核和呼吸杂志 ,2016,39(11):894-898.
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