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肠道圆桌会议论文：肝细胞癌的最新进展精选
张艳 译；冯骥良审校
（Alexander Gerbes，et al；Gut roundtable meeting paper: selected recent advances inhepatocellular carcinoma.Gut.2017;0:1-9）
【摘要】肝细胞癌(HCC)，在全球范围内最常见的致死性实体肿瘤中排名第三。随着肥胖和脂肪肝疾病危险因素的增多，意味着HCC面临越来越大的挑战。尽管目前还没有针对大多数患者的治疗方案，但提出了许多新药，最终大多数在第三阶段的试验中失败了。这份稿件着眼于治疗进展和最紧迫的问题。专家重点总结和紧急研究议程提出了有关风险因素，包括：微生物菌群，预后所需和预测性的生物标志物，以及肝脏活检模棱两可的作用。重点突出的治疗主题是：局部疗法技术、联合疗法和免疫疗法的潜力。最后，该文对HCC个体化治疗的新靶点和新策略进行了批判性的评价。
前言
肝细胞癌(HCC)是肝脏最常见的原发恶性肿瘤，其发病率近几十年来有所上升。然而，对于HCC新疗法的研究成为了阴性试验的埋葬场。
Gut汇集了有着临床和研究背景的国际知名专家，讨论了HCC研究中的进展、问题和缺陷。
议题包括
►风险因素和潜在的筛选选择；
►预后、分期和生物标志物；
►局部区域治疗和联合疗法；
►学习试验失败的教训；
►个体化治疗和免疫治疗。
NASH、糖尿病和肥胖
在大多数病例，HCC出现在慢性肝炎的背景下，其最大的危险因素是肝硬化。潜在肝脏疾病的原因是多种多样的，包括：乙肝、丙肝或丁肝病毒慢性感染、酒精毒性、自身免疫性和胆汁性肝病以及代谢因素。
HCC患者中，代谢危险因素的发病率(肥胖、2型糖尿病或合并高血压/血脂异常/既往心血管事件病史)正在上升,从2000-2010年显著增加。偶然诊断的HCC患者中，约20%出现了非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，这一趋势将持续下去；约50%的病例出现了HCV感染，而HCV导致的HCC的发病率正在下降。糖尿病和肥胖是与HCC相关的最强代谢因素。
在2015年的一项病例对照研究中，患有糖尿病或在成年早期肥胖的人，HCC的OR值升高了6倍。HCV或HBV的OR值是30-40，相对风险要小得多。然而，糖尿病和肥胖症的发病率相对较高且不断上升。此外，肥胖通常与习惯和生活方式有关，这也会增加HCC的风险。
一个尚未解决的问题是具有合并代谢综合征的HCC患者中有关酒精摄入相对的重要性。
这是一种经常被忽视的临床情况。
有几份出版物指出，有相当大比例的HCC和代谢综合征患者并没有出现肝硬化，因此他们的癌症不太可能通过筛查来诊断，虽然被纳入监视项目的病人是肝硬化患者。强调了在伴有代谢综合征、糖尿病和肥胖症的非肝硬化个体中，发展筛选测试来确定HCC的必要性。虽然PNPLA3基因中的单核苷酸多态性与NASH的HCC有关，但其在监测计划中的作用仍有待确定。
与由于其他原因导致的HCC患者相比，患有NASH和HCC的患者可能年龄更大，并且有更多的并发症，这与预后较差有关。因为他们通常没有肝硬化，肝脏更有可能被切除—但结果可能会受到脂肪变性的影响，这可能危及肝脏的再生能力，导致更多的手术部位感染(图1)。
选择抗糖尿病治疗可能会影响HCC的进展风险。据报道，胰岛素治疗增加了HCC(OR为4.37)的风险，而二甲双胍似乎降低了HCC风险(OR为0.79)。
要点和问题
►代谢危险因素的发病率，特别是糖尿病和肥胖症，在HCC患者中上升；
►对有代谢危险因素的非硬化性患者，有必要进行筛选试验识别HCC；
►说到疾病进展和HCC，酒精摄入对伴有代谢综合征的患者有多重要？
肠道菌群
虽然通过调整微生物群来预测甚至治疗HCC风险可能性的兴趣很大，但大多数研究仍处于临床前阶段。
肠道菌群的组成在健康时基本稳定，主要在物种水平上有差异。对人类的研究发现，NASH患者的微生物群因人而异。肠杆菌和变形细菌的数量增加，然而抗炎症菌株如柔嫩梭菌群等则减少，表明存在细菌的不平衡，即生物失调。
对肝硬化患者的微生物群的研究得到了类似的发现。肝硬化患者的细菌多样性降低。在这些患者的肠道内，包括韦永氏球菌属(通常在口腔内发现)在内的促炎菌株似乎有所增加。迄今为止，HCC患者中的肠道菌群还没有得到很好的研究。
因此，所有关于微生物群和HCC的研究都是临床前的。在实验室诱发的肝癌小鼠模型中，肠道微生物影响肿瘤的发展，诱导肿瘤发生。一项通过微生物对食物作用进行代谢产物调查的研究发现，一种特定的益生菌(一种菊淀粉型果聚糖)能减少小鼠肝癌细胞的增殖，可能是通过刺激短链脂肪酸的产生发挥作用。
肝脏毒性损伤后肝癌的发生依赖于肠道菌群和TLR4。文章指出，抗生素治疗能够抑制肿瘤的形成，尤其是在肝癌发生的晚期。
在小鼠模型中一种以益生菌合剂(乳杆菌GG，尼氏大肠杆菌，VSL # 3)的治疗可以降低皮下HCC的生长，同时降低IL-17和其他血管生成因子。然而，存在着对HCC患者肠道菌群作用和实验介入研究人类数据的迫切需要。
目前，该领域还不够先进，不能用微生物技术对HCC进行筛选，目前还没有研究发现微生物群对肝癌发生有直接影响。
要点和问题
►肝硬化与严重肠道菌群失调有关；
►HCC的微生物菌群研究处于临床前阶段；
►动物研究发现益生菌有预防肝癌发生的一项潜在作用；
►受肠道菌群影响的人会发展成HCC吗？
分期和预后
患者需要并期待有关他们疾病分期和预后的信息，以帮助他们分享关于治疗的决定。他们需要知道他们治疗和不治疗的预期结果治疗后复发的风险，以及治疗后死亡的风险。
与一线治疗适应症相关的分期可以帮助临床医生通过这个决策制定过程指导病人。
研究人员也需要可靠的方法帮助疾病分期和预测预后。在队列研究中的患者没有准确特征，人群就不能很好地成为目标。针对性差的研究人群导致了意想不到的结果。还需要良好的分期和预后指南，以计算研究样本的大小，估计非对照组早期研究的预期生存规模，并将患者分层以确保随机对照试验(RCT)臂间的平衡。
应用最为广泛的是巴塞罗那肝癌临床(BCLC)分期和治疗策略。另外的系统，诸如香港肝癌战略的提出，是为了让更多的患者能够带着可治愈的目的去接受治疗。然而，这一战略尚未得到证实，任何系统的目标都不应只适用于更多的介入治疗，而应该是延长生存期。
作者指出，他们模型中引用的Child-Pugh和MELD分类，不能识别所有的终末期肝硬化患者。如静脉曲张出血、营养不良、肝肾综合征和动脉低血压等因素都反映了肝衰竭的进展，从而影响预后。肝癌患者疾病的演进过程中并没有以线性方式进展，而且比现有分类更复杂。
在早期的试验中，通常会用到用于疾病控制或进展期(TTP)的替代标记。治疗下的进展在肿瘤学中被用于跨越一系列的治疗，这是主要的用途。然而，替代标记并不总是转化为更好的整体生存。很明显，没有进展对癌症患者是有益的，但并不是所有的进展都对预后有同样的影响，也没有证据表明TTP是HCC患者生存的替代者。
一项关于索拉非尼和安慰剂临床试验的分析发现，TTP与生存率之间没有相关性。在索拉非尼治疗过程中更为重要的是进展模式
►肝内生长或肝内其他地方新生肿物；
►肝外增长；
►最近在瑞格拉非尼试验中进行证实的新的肝外生长或新的血管侵犯。
基于这些模式的生存数据分析显示，从最好到最坏，预后有显著差异。肝内病变的生长对患者的预后或许没有消极影响，的确，任何类型的进展都不能反映治疗失败。
如果没有考虑到已知有效的治疗方法的进展模式，可能会导致第二次临床试验出现缺陷，因为试验器械之间的不平衡可能会促使试验产生令人费解的结果。
要点和教训
►患者和研究者均需要可靠的方法对疾病进行分期、预测预后；
►生存期的替代标记，如：TTP，并不能总是转化为整体存活率；
►研究应该将治疗下的进展模式更多地考虑在内。
生物学标志物
早期HCC的诊断需要改进，对于HCC患者亚组不同预后和对治疗的反应的鉴定，对其临床管理具有很高的价值。
两个已经建立的组织学预后因素是肿瘤分化和血管浸润。然而，单个肿瘤可以表现出不同程度的分化，而血管侵犯通常只能在手术样本上进行评估。这些缺点限制了标准肿瘤活检的进行，并强烈支持替代性生物标志物的需要。
分子亚型是一个兴趣领域。已经公布了几个基因特征，它们属于两个主要的子组：
►HCC增生类,它显示了一个更激进的表型；
►与较好的预后相关的非增生类。
虽然基因特征现在已经公布，但在实践中却没有使用。限制使用的原因包括：
►在临床指南中并不提倡强制性肿瘤活检；
►基因特征是复杂的，其使用有限。此外，对手术肿瘤样本的回顾性调查过程获得了大部分的基因特征，因此，尚不清楚他们与原位活检样本的相关性；
►活检的潜在抽样可变性产生了肿瘤异质性；
►最近的一项回顾性设计研究，未能证实任何所提特征的预测能力。
基因特征一旦被识别，就可以被翻译成蛋白质标记物，在某些情况下，已经被证明在疾病早期或晚期中具有预后价值。在大多数HCC病例中都检测到了肿瘤内部基因异质性，并可能反映肿瘤的侵袭性。分子异质性可以通过活体组织检查来预测，但并不完全准确。
要不要活检？
临床医生是否应该对肿瘤和周围肝脏进行更多的活检的问题引起了争论。
HCC通常根据放射学的发现诊断和治疗，而没有活检。一些人认为，如果已经通过影像建立了诊断，临床决策不会受到活检结果的影响(无论是正面的还是负面的)。如果影像没有特异性，则必须进行活检诊断。然而，如果诊断是正确的，而活体组织检查的结果不会改变管理，那么在研究协议之外实施活检将是不道德的。
另一些人则认为，肝病学家拒绝接受活检，HCC研究领域不会有进展，而个别患者可能会从有关他们预后的额外信息中获益。
在其他的肿瘤学领域，源自肿瘤活检分析的遗传标记可以使临床医生进行治疗微调。在某些癌症领域，只有小部分患者受益于特定的治疗，但遗传标记允许对这些患者进行识别。在临床试验中，获得伦理批准的活体组织检查可能会推进在HCC中的识别。
在阴性HCC治疗试验中，可能有亚组患者获得了好处，因为他们的肿瘤对治疗有基因敏感性。然而，如果没有识别这些亚群的基因标记，整个试验的失败就意味着没有患者获益。
新方法或许是有帮助的。肿瘤异质性可以通过原位方法来识别，例如基质辅助激光脱附/电离(MALDI)质谱分析方法，用激光描绘出组织。它已经被多次成功应用于鉴定乳腺癌和胃癌的亚群。
另一种新的方法是液体活检，这是一种可以检测血浆中循环肿瘤细胞和核酸的非侵入性程序。循环肿瘤细胞的出现与总体生存期差、疾病复发和死亡风险增加有关。然而，这些发现需要被验证，假阳性需要得到解释。
HCC患者更好分层方法的提出，可能是来自影像学和病理学标记，以及临床标记的联合。目前，并不存在已证实的有用生物标志物，没有临床实践的改变或无需组织活检技术上的突破，缺乏活检材料的方式不太可能发生变化。另一个选择是利用前瞻性的活检样本开展研究。
要点和问题
►需要可靠的、可再生的生物标志物来提高HCC的早期诊断和亚群检测；
►分子特征已被确定，但尚未得到证实；
►新方法包括MALDI和正在发展中的液体活检；
►临床试验外，临床医生应该对肿瘤和周围组织进行常规活检吗？
局部区域治疗
目前正在使用局部区域疗法的两种主要类型：消融和栓塞。每个都在BCLC策略中占有一席之地。
消融可以是治疗性的，并已被用作切除部位的一线治疗。然而，在3项RCT中的一项，消融的总体生存比切除要差。
对试验数据的进一步分析表明，消融在小肿瘤中是最成功的(直径＜3-4厘米)。
最常用的治疗方法是射频消融术(RFA)。其他技术包括微波消融(MA)、冷冻消融和不可逆的电穿孔消融(IRE)，被应用得越来越普遍。MA可以改善大肿瘤的消融。冷冻消融和IRE的问题不是热损伤，但需要更多的临床数据来确定它们在治疗中的地位。
栓塞包括各种各样的技术。经动脉化疗栓塞术(TACE)被广泛应用，相较对不能切除肿瘤的最佳支持疗法，它有着既定的生存优势。在TACE中，肿瘤被注入化疗药物(通常悬浮在碘油内)，中断血液供应，以增加停留时间和减少洗脱。
替代方案包括栓塞，不使用化疗药物(TAE)，栓塞药物洗脱珠(DEB-TACE)和放疗栓塞(Y90)
►TAE支持者将其视作一个有前景生存数据的简单、可再生疗法。然而，与最好的支持性护理相比，没有做出任何关于生存利益的评论；
►同利用碘油的TACE相比，DEB-TACE并未显示出生存优势。然而，比起那些较低进展性疾病的患者，患有更高级别疾病的患者可能耐受性更好，获益更多，因为他们不比TACE有更强优势；
►一些关于DEB-TACE对该地区47个月所选患者的研究，显示出令人印象深刻的生存结果。然而，这种程度的成功依赖于极为谨慎的患者选择。
有几项正在进行放疗栓塞的研究，这很有吸引力，部分原因是它简单、可再生、可用于门诊治疗。它可以根据需要用于治疗一叶、一节段或整个肝脏。然而，同传统TACE相比，它没有展现出任何生存效益。
放射栓塞已被用作肝硬化患者切除治疗的“桥梁”，否则可能会被认为是不可切除的。
一项比较Y90与DEB-TACE的小型试验显示，二者在总体生存、TPP或无进展生存期方面没有差异。然而，接受Y90治疗的患者平均治疗1.5次，而使用DEB-TACE治疗的患者平均治疗3.8次。
最近一项比较Y90与TACE的随机试验显示，Y90的TTP(＞26个月) 明显比TACE(6.8个月)好得多。
尽管TTP仍是一个具有挑战性的结果，但它仍然被推荐为随机II阶段研究的主要终点。
评估归因于初始治疗的早期和中期HCC的总体生存期，是具有挑战性的。对中晚期HCC的整体生存分析可能比较复杂，因为在交叉治疗方面存在困难。在实验初始治疗阶段进展的患者，就会被换成另一种疗法，然后可能是三线疗法。因此，很难将总体生存效益归功于最初的治疗。
最近，两个前瞻性随机试验的结果，没有符合他们的主要终点，SARAH54和SIRVENIB这两个实验的目的是为了证明Y90比索拉非尼有生存优势。随着出版物的普及，对数据的进一步深入了解将会来临。
要点和问题
►消融治疗小肿瘤(＜3厘米) 最成功的，RFA是最常用的；
►TACE栓塞对无法切除的HCC显示出了生存优势；
►放疗栓塞是另一种替代疗法,但没有比TACE显示出生存优势；
►我们如何进行中期HCC总体存活率的研究?
联合治疗
HCC联合疗法的记录好坏参半。最大的HCC联合治疗的实验——切除、有或者没有佐剂索拉非尼的RFA，是一个意外的失败，并没有改善生存期或TTP。
在亚洲进行的有或无TACE的RFA三次研究中，其荟萃分析结果更为积极。但详细的分析显示，只有在肿瘤＞3cm的患者中，总体生存率和无复发生存率有显著提高，这反映了RFA在小肿瘤上的良好表现。
最成功的是在肝移植前使用局部区域疗法。虽然它不能改善结果，但TACE是移植后结果的一个很好的预测指标。在TACE减少50%肿瘤大小的情况下，患者有更好的机会获得移植后无疾病生存期，5年存活率为71%，而未选择TACE的组则为49%。相比把TACE用作肝脏移植的辅助方法，更应被认为是移植的选择性疗法。
在最近的SPACE研究中，已证明TACE和索拉非尼联合治疗没有比单用TACE更好，无论是以TTP还是总生存率来衡量，这些发现在更多最近的研究中都已得到了证实。
虽然联合公认最有效的干预方法和最有效的药物的概念听起来很有前景，但对切除、RFA和TACE联合索拉非尼的研究却没有成功。这就需要重新考虑这个概念（图2）。
将干预与药物相结合的目的是将TTP延长到下一次干预，直到达到可以不进行进一步干预的阶段。另一种替代性的策略是单独使用初级干预，然后是第二种，直到没有进一步的干预—这时候，开始接受药物治疗。
没有证据表明，与连续治疗相比，联合治疗的整体生存能力更好。然而，转折的副作用和生活质量可能会随着序贯治疗有所好转。
联合药物疗法带来了类似的问题。到目前为止，没有证据能表明使用任何两种药物比单独使用一种药物更有效。然而，使用瑞格拉非尼之后，接着使用索拉非尼确实改善了生存期。
这里的惊人发现是：从第一种药物(索拉非尼)开始的26-29个月的时间区域里，整体生存时间都很长。这可能是由过度选择患者所致，但结果却令人印象深刻。在临床前期，也有证据显示索拉非尼与几种化合物结合的疗效，比如近期的选择性CDK4/6抑制剂。
这一发现也让人们对标准疗法本身的预期寿命产生了疑问。在一些试验中，对照组(TACE)的存活率低于预期，使得联合工具的结果难以解读。中位生存期＜20个月暗示了与目前标准建议的偏离，按照EASL和AASLD2011年指南，应该在24个月的范围内。
在对照组预估生存期为30个月的研究基础上，展现出提高的生存期，这有一定的困难，这也是为什么审计调查人员将TTP作为成功的替代标记的一个原因。然而，这可能并不好。
要点和问题
►联合疗法的使用混淆了成功，但是结合RFA/切除+索拉非尼，以及TACE+索拉非尼并没有显示出更好的生存期；
►这些失败建议：应复议联合治疗的概念；
►在联合治疗时，是否序贯疗法就优于伴随疗法?
为什么有前景的化合物失败了?
用于治疗HCC的一连串失败的III期化合物试验期很长。对HCC的化合物和联合药物的失败试验包括
►舒尼替尼
►Linifanib
►联合索拉非尼和埃罗替尼
►联合索拉非尼和阿霉素
►一线布立尼布和二线布立尼布
►依维莫司
►雷莫芦单抗
►精氨酸损耗
►替伐替尼
试验在其中一个或多个方面失败
►化合物功效的检测
►不可接受的毒性水平
►不适当的试验设计,尤其是在不同的臂实验里预后相关因子的失衡。
我们可以从成功的试验中学习如何将成功的机会最大化。非常有效的药物较少依赖于良好的试验设计，因为它们的功效是显而易见的。然而，良好的设计和患者的选择可以识别出适合某些患者群体的化合物中的有效成分。
识别有效化合物的部分问题在于如何在第二阶段的试验中确定一个真正有前景信号。
如果我们看看索拉非尼的II阶段试验，治疗反应和放射学进展并没有展现出疗效。然而，当研究人员允许治疗，直至在III阶段终点出现症状进展，它给予了研究时间以产生积极的总体生存结果。
早期索拉非尼试验的另一个关键点是，了解到肝功能和表现状态同肿瘤负荷一样，影响患者的预后。这表明需要对RCTs患者进行仔细的选择和分层，以确保治疗和控制臂之间的平衡。
检测治疗HCC的化合物时，毒性可能是一个主要问题。在瑞格拉非尼的RESORCE试验中，患者人群包括已经耐受了类似药物索拉非尼的患者，提高了他们耐受瑞格拉非尼的可能性。这种试验设计还规定了高水平的患者分层。
乐伐替尼的III阶段试验是基于令人印象深刻的II阶段临床试验，该实验的患者为高级别不可切除的HCC。最近，在美国临床肿瘤学协会(ASCO)，第三阶段的结果得到了呈现，表明：相比无法切除HCC的一线索拉非尼治疗，乐伐替尼的整体生存期并不差。
最近发表的一篇关于SHARP和亚太III阶段研究的联合探索性分析报告显示，索拉非尼显著延长了总体生存期，表明病因与预后无关，至于地理上的差异，是因为亚洲地区招募的患者级别更高。此外，索拉非尼获益明显增加，发生在无肝外播散的肿瘤性疾病患者和HCV感染的患者中，在试验分析中应该考虑到这些因素。
要点和教训
►患者选择是研究的关键,因此抗肿瘤功效可以理解为提高的生存期。患者需要良好的肝功能和表现状态；
►毒性至关重要,尚不够强大的II阶段试验没能给予该限制因素足够的信息；
►II阶段试验TTP和治疗反应不是成功的充分有用标记物。应考虑到症状进展、进展模式和总体生存；
►应该考虑实施II阶段RCTs,这些试验应使用分层以确保适当平衡的治疗臂；
►“所有参与者”试验可能变得不再合适。未来可能会基于患者的不同亚群治疗，该亚群由肿瘤及其周围组织的分子生物学和基因分型决定(图3)。
免疫肿瘤学
免疫肿瘤学是所有癌症领域中一个有趣的领域。这个相对较新的领域可能会产生适合HCC的治疗方法，因为它是一种炎症诱发性癌症,(例如),和经常能看到的自发免疫反应。免疫细胞与HCC的结果相关，肿瘤T细胞浸润是预后较好的指标。
免疫学治疗可以独立于肝功能，因为没有代谢参与，它与早期HCC的消融治疗结合得很好。其概念是以消融激活T细胞，并使用多种机制，包括检查点阻滞和阻断免疫抑制细胞因子，增强其抗肿瘤作用。
理论如何转化为实践?一项用RFA和单克隆抗体检查点抑制剂tremelimumab对30例HCC患者进行治疗的小概念研究显示，一些患者的初步结果呈阳性。HCV和HBV患者在肿瘤和潜在病毒性疾病中均有改善。在治疗前和治疗期间进行的活检显示，治疗会导致反应性患者肿瘤组织内出现CD8 T细胞浸润(图4)。
目前已报道了三个早期HCC免疫治疗试验;两个使用tremelimumab（抗-CTLA4)，一种使用另一种检查点抑制剂nivolumab (抗-PD1)。细胞因子激活杀伤细胞的使用也得到了一些成功的研究。在更多的实验阶段，人们对CART细胞有很大的兴趣，使用GPC- 3或甲胎蛋白(AFP)作为靶点。其他溶瘤细胞的病毒和疫苗实验研究也正在进行中。
由于检查点抑制剂在其他方面已经取得了成功，它们现在正处于领先地位。然而，对靶向T细胞和其他靶点的其他方法也有兴趣。肝脏提供各种各样的靶点，包括T细胞、免疫细胞凋亡、增强的抗原提呈细胞(APC)功能、巨噬细胞、细胞因子和趋化因子。最近提出的分子标记可能有助于识别对免疫治疗有反应的患者。
免疫治疗在HCC中的最初作用可能是对不能忍受药物索拉非尼的患者的替代疗法。同索拉非尼和瑞格拉非尼相比，免疫疗法可以结合到RFA或切除,TACE或索拉非尼。然而，这些潜在的用途都需要进行的或未来的研究来证明生存效益。
要点和问题
►免疫疗法可以独立于肝功能进行；
►早期研究在一定范围的免疫方法方面取得了一些成功；
►免疫疗法应该与局部区域治疗和/或也与索拉非尼结合吗?
个体化治疗的新靶点和策略
下一代肿瘤测序已经深刻地改变了我们对癌症基因组的理解。在HCC，全外显子组测序显示每个肿瘤有40-60个体细胞编码突变，但大多数是随机突变而无功能性后果的过客。测序表明，每个肿瘤都有大概4-6个驱动突变——功能性突变，它们瞄准了肝脏致癌过程的关键信号通路(图5)。
遗传景观的六个区域可能与HCC靶向治疗相关
►端粒维持。TERT启动子突变是HCC中最常见的体细胞基因改变，这些突变是发生在肝硬化恶性前结节基础上的肿瘤发生的极早期事件。然而，没有强大的端粒酶抑制剂可供使用;
►细胞周期基因和有TP53、RB1和CDKN2A突变的P53通路;
►有KEAP1和NFE2L2突变的氧化应激通路;
►有CTNNB1和AXIN1突变的Wnt /β-连环蛋白通路;
►有ARID1A和ARID2突变的表观遗传修饰符;
►有TSC1/2和RPS6KA3突变的AKT/mTOR和MAP激酶通路。
此外，已有＜10%的HCC中，描述了VEGFA和FGF19的复发性扩增。
不幸的是，在HCC中确认最常见的基因改变(50%-60%的TERT启动子，20%-40%的TP53，15%-40%的CTNNB1和10%-20%的ARID1A突变)与目前可用的靶向治疗无关。然而，据先前估计，28%的患者至少有一种具有破坏性的改变，该改变可能会被由FDA批准药物瞄准，86%的患者有可能会被目前人类癌症临床试验的一种药物靶向瞄准。例如，FGF19扩增和过表达可以用作FGFR4抑制剂的靶点，目前正在测试这种治疗人类HCC联合疗法。
困难在于了解细胞水平上每个突变的后果，以区分随动和驱动突变来确定良好的突变靶点。只有这样，才值得去寻找一种可能针对突变的药物。与特异靶向治疗相关的驱动突变缺失，将会导致HCC生物标志物引导试验的失败。
一个有益的例子就是替伐替尼的失败。替伐替尼是一种MET抑制剂，在这个亚组中成功的II阶段试验之后，它被实验性地用于MET 过表达的高级HCC。然而，III阶段试验在总体生存上并没有差异。
在HCC蛋白水平上的MET表达过度表达是常见的，但这很少与DNA改变有关。MET 过表达并不是对致癌基因上瘾的原因，它或许只是能简单地识别出一个高度增殖的肿瘤。此外，替伐替尼实际上并不能抑制HCC细胞系中的MET通路，也不应被视为一种MET抑制剂。这就产生了一个问题：替伐替尼试验的阴性结果是否应该被推断为真正的MET抑制剂。
因此，肿瘤测序是一个强制性的步骤，以便于了解疾病、新疗法的进展和生物标志物，标志物可以预测对系统性治疗的反应或耐受性。为了实现这一目标，肿瘤活检和生物接种在临床试验中应该是强制性的。理想情况下，这种组织取样应该在进入试验之前完成。
要点和问题
►已经确定了基因测序与HCC靶向作用的六个区域；
►肿瘤测序对加深理解疾病是必须的；
►替伐替尼阴性结果不应该被推断至其他MET抑制剂疗法；
►如何更好地描述突变的结果以确定治疗的靶点?
►肿瘤异质性的影响是什么，如何处理它?
►如何开发直接针对HCC主要基因改变的新靶向治疗?
结论
HCCIII阶段临床试验的失败，建立与药物治疗相关的生物标志物和基因靶点的困难都指明了对HCC基本生物学理解的不足。
成功的药物需要很强的生物靶点以及深入了解药物的作用模式。可能需要更多的公共资金来更好地了解致癌机制。同样地，需要进一步的临床前研究投资，以便对相关动物模型的药物疗效和作用模式有更稳定的评估(例如：免疫能力强的小鼠、脂肪变性、纤维化和肝硬化的出现)。
此外，该领域需要更稳健、谨慎的试验设计，在进展至III阶段实验之前，应仔细考虑II阶段试验中所形成的有用信号。这可能包括扩大的结果，包括症状的进展而不是在影像学进展时审查患者；从早期阶段的整体生存期；将进展模式作为预测指标或整体生存。需要将总体生存的替代作为终点。
在临床和研究领域，活检的地位仍然存在争议。虽然许多人强烈认为，如果没有常规使用和分析活检组织，HCC领域不会取得进步，但这也引发了伦理问题，尤其是对临床试验之外治疗的患者。
HCC疗法中有许多开放性选择，从联合免疫疗法与局部疗法，到个体化治疗的可能。但是，如果这些可能性能够改善患者的预后，那么该领域需要得到更坚实的对于该疾病基本认识的支持。(本文图表略)
(本文编辑：郑南浩)
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