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摘要：以3-三氟甲基苯丙醛与（R）-1-（1-萘基）乙胺为原料，首先通过缩合，再通过氰基硼氢化钠制备西那卡塞，接着通过盐酸酸化成盐，得到盐酸西那卡塞粗品，最后经过重结晶得到纯品。该合成方法工艺简单，反应条件温和，产品两步总收率为62.4%。
关键词：盐酸西那卡塞；合成；工艺改进
0引言
终末期肾脏病（end stage renal disease，ESRD）是指各种慢性肾脏疾病的终末阶段，与尿毒症的概念类似，临床表现有胃肠道症状，恶心、呕吐，血液系统症状，贫血以及血红蛋白降低，心血管系统症状，心衰、气短等，呼吸系统症状，患者发病初期并无明显不适，但随患者肾功能出现的进行性下降，甚至出现贫血等相关并发症，给患者的正常生活带来严重困扰[1]。
盐酸西那卡塞（cinacalcet hydrochloride），化学名为N-[（1R）-1-（1-萘基）乙基]-3-（3-三氟甲基苯基）丙胺盐酸盐，是由美国NPS Pharmaceuticals公司研发的拟钙剂，2004年3月8日FDA批准Amgen公司（NPS制药公司该产品的许可权受让人）生产的盐酸西那卡塞上市，商品名为Sensipar[2-3]。2007年10月，麒麟制药公司生产的盐酸西那卡塞在日本上市，商品名为REGPARA。该药用于治疗进行透析的慢性肾病患者的继发性甲状旁腺功能亢进症，也用于治疗甲状旁腺癌患者的高钙血症。
由于盐酸西那卡塞的应用前景广阔，其制备技术受到了各国的高度重视。经过文献研究，目前国内外盐酸西那卡塞的合成方法，以起始原料分主要有7种，包括3-三氟甲基苯丙烯酸法[4]、3-三氟甲基苯丙醇法[5]、3-三氟甲基苯丙醛法[6]、苯甲醛法[7]、（R）-1-（1-萘基）乙胺法[8]、α-萘乙酮法[9]和3-三氟甲基苯乙酮法[10]等。
以上盐酸西那卡塞的合成方法都存在一些问题，有的合成路线较长，收率较低；有的合成中需要使用非常昂贵的催化剂；有的反应试剂是剧毒或致癌物质。本文们以3-三氟甲基苯丙醛为原料，采用氰基硼氢化钠为还原剂对该方法进行了工艺研究与改进。
1实验部分
1.1合成路线
该方法以3-三氟甲基苯丙醛与（R）-1-（1-萘基）乙胺为起始原料，经缩合再通过氰基硼氢化钠还原、成盐得到对盐酸西那卡塞，该合成路线如图1所示：
为市售分析纯或化学纯。
1.2实验方法
1.2.1西那卡塞的合成
在250 mL三口烧瓶中，加入3-三氟甲基苯丙醛（2.84 g，14 mmol）、（R）-1-（1-萘基）乙胺（2.40 g，14 mmol）、氰基硼氢化钠（1.06 g，16.8 mmol）和50 mL二氯甲烷，常温下搅拌反应30min后，再加20 mL甲醇。经过TLC检测反应基本完全后，通过旋转蒸发仪蒸除溶剂。
然后再加入20 mL的5%NaHCO3水溶液，用50 mL二氯甲烷萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸除溶剂后得淡黄色油状物西那卡塞3.64 g，收率为73.1%。1H-NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.17（d，J=7.9 Hz，1H），7.83~7.85（m，1H），7.72（d，J=8.2 Hz，1H），7.62（d，J=7.2 Hz，1H），7.40~7.52（m，5H），7.26~7.35（m，2H），4.60（q，J=6.5 Hz，1H），2.54~271（m，4H），1.72~1.86（m，2H），1.47（d，J=6.8 Hz，3H）；EI-MS（m/z）：357（[M]+）。
1.2.2盐酸西那卡塞的合成
在250 mL三口烧瓶中，将西那卡塞（3.57 g，10 mmol）加入到30 mL乙酸乙酯中，然后再加入浓盐酸1.5 g，搅拌30 min后，接着加入15 mL石油醚，有白色固体析出。经过滤后，粗品进行重结晶[V（乙腈）∶V（水）=1∶3]，得到白色盐酸西那卡塞固体3.36 g，收率85.3%，纯度（HPLC）99.73%。熔点181~182℃[11]：180~184℃);1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ：1.64（d，J=6.6，3H），1.98（2H），2.65~2.70（m，2H），2.90~2.93（m，2H），5.30（d，J=3.1 Hz，1H），7.44~7.60（m，7H），7.92~8.01（m，3H），8.19（d，J=7.9，1H），9.35（s，1H），10.02（s，1H）
2结果与讨论
在该反应中，影响产品收率的影响因素比较多，但是3-三氟甲基苯丙醛与（R）-1-（1-萘基）乙胺反应是制备盐酸西那卡塞的关键步骤，因此本文考察了这2个原料的物质的量比及3-三氟甲基苯丙醛与氰基硼氢化钠的物质的量比与及反应时间对合成西那卡塞反应收率的影响。
2.1 3-三氟甲基苯丙醛与（R）-1-（1-萘基）乙胺物质的量比对收率的影响
在250 mL三口烧瓶中，加入3-三氟甲基苯丙醛（2.84 g，14 mmol），加入（R）-1-（1-萘基）乙胺，氰基硼氢化钠（1.06 g，16.8 mmol）和50 mL二氯甲烷，在常温下搅拌反应30 min，合成西那卡塞，结果如表1所示。
从表1可以看出，随着3-三氟甲基苯丙醛与（R）-1-（1-萘基）乙胺物质的量比的增加，反应收率相应增加，但是物质的量比超过1∶1后，反应收率基本不变，考虑到生产成本，因此本文选择3-三氟甲基苯丙醛与（R）-1-（1-萘基）乙胺物质的量比1∶1比较合适。
2.2 3-三氟甲基苯丙醛与氰基硼氢化钠物质的量比对收率的影响
在250 mL三口烧瓶中，加入3-三氟甲基苯丙醛（2.84 g，14 mmol），加入（R）-1-（1-萘基）乙胺（2.40 g，14 mmol），氰基硼氢化钠和50 mL二氯甲烷，在常温下搅拌反应30 min，合成西那卡塞，结果如表2所示。从表2可以看出，随着3-三氟甲基苯丙醛与氰基硼氢化钠物质的量比的增加，反应收率相应增加，但是摩尔比超过1∶1.2后，反应收率基本不变，考虑到生产成本，因此本文选择3-三氟甲基苯丙醛与氰基硼氢化钠物质的量比1∶1.2比较合适。
2.3反应时间对收率的影响
在250 mL三口烧瓶中，加入3-三氟甲基苯丙醛2.84 g（14 mmol），加入（R）-1-（1-萘基）乙胺2.40 g（14 mmol），氰基硼氢化钠1.06 g（16.8 mmol）和50 mL二氯甲烷，在常温下搅拌反应合成西那卡塞，结果如表3所示。
从表3可以看出，随着反应时间的增加，反应收率相应增加，但是反应时间达到30 min后，反应收率基本不变，考虑到生产成本，因此本文选择反应时间为30 min比较合适。
3结语
本文以3-三氟甲基苯丙醛与（R）-1-（1-萘基）乙胺为原料，首先通过缩合，再通过氰基硼氢化钠制备西那卡塞，接着通过盐酸酸化成盐，得到盐酸西那卡塞粗品，最后经过重结晶得到纯品。该合成方法工艺简单，反应条件温和，产品两步总收率为62.4%。
参考文献
[1]王艺萍，赵娜，杨乃，等.N-乙酰半胱氨酸治疗对血液透析患者炎症因子和营养状态的影响[J].兰州大学学报（医学版），2016，42（6）：48-52.
[2]陈明磊，刘松，田福宁，等.盐酸西那卡塞中间体的制备新方法研究[J].合成化学，2022，30（7）：583-587.
[3]燕强勇，向大雄，朱荣华，等.盐酸西那卡塞片在中国健康人群的生物等效性研究[J].中国临床药理学与治疗学，2023，28（2）：171-177.
[4]李林羚，胡雪峰，杨玉雷，等.盐酸西那卡塞的工艺研究[J].中国新药杂志，2013（7）：834-836.
[5]朱明霞，陈金萍，王召卓，等.盐酸西那卡塞合成工艺研究[J].中国药物化学杂志，2021，31（7）：510-513.
[6]Sorbera L A,Castaner R M,Bayes M,et al.Cinacalcet hydrochloride:Treatment of hyperparathyroidism[J].Drugs of the Future,2002,27 (9):831-836.
[7]Gorakshanath B.Shinde,Navnath C.Niphade,Shrikant P.Deshmukh,et al.Industrial application of the forster reaction:novel ine-pot syn-thesis of cinacalcet hydrochloride,a calcimimetic agent[J].Organic Process Research&Development,2011,15(2):455-461.
[8]吕刚，李光勋，唐卓.一种制备盐酸西那卡塞的方法[J].合成化学，2016，24（6）：537-539.
[9]Catozzi Nicola,Cotarca Livius,Foletto Johnny,et al.Process for preparing cinacalcet:2011029833[P].2011-03-17.
[10]林国良，韩杰，张利华，等.一种西那卡塞中间体的合成方法：103664577[P].2012-09-06.
[11]Buukumar G,Maloyesh B,Bhaska B S,et al.Efficient synthesis of cinacalcet hydrochloride[J].Synth Commun,2008,38(10):1512-1517.
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