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摘要：随着肿瘤化疗、靶向治疗的不断发展及患者预后的改善，化疗药物所致充血性心衰的发生日益增加。以蔥环类化疗药物(ANT)为主的传统化疗药物通过某种机制对心脏产生直接或间接的损伤，使得心功能损伤的发生更加复杂化，同时临床上限制了肿瘤化疗方的选择，影响患者的预后及生活质量。而对于ANT的作用机理目前还没有明确；了解化疗药物所致心脏毒性的病理生理机制，风险评估，早期监测系统管理及合理用药可减少ANT所致心肌损伤的发生，将大大的改善患者预后及生活质量。
关键词：蔥环类药物；心肌损伤；机制
本文引用格式:王雪清,李文新.蔥环类药物的心脏毒性研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(35):75-76,81.
Progress in Cardiotoxicity Research of Anthracyclines
WANF Xue-qing1,LI Wen-xin2*
(1.Graduate School of Inner Mongolia Medical University,Hohhot Inner Mongolia;2.People S Hospital o^f Inner Mongolia Autonomous Region,HohhotInner Mongolia)
ABSTRACT：With the continuous development of tumor chemotherapy and targeted therapy and the improvement of patients'prognosis,the incidence of congestive heart failure caused by chemotherapy drugs is increasing.Traditional chemotherapeutic drugs based on anthracycline-based chemotherapy drugs(ANT)directly or indirectly damage the heart through a certain mechanism,which makes the occurrence of cardiac dysfunction more complicated,and clinically limits the choice of tumor chemotherapy.The prognosis and quality of life of the patient.However,the mechanism of action of ANT is still unclear;understanding the pathophysiological mechanism of cardiotoxicity caused by chemotherapy drugs,risk assessment,early monitoring system management and rational drug use can reduce the occurrence of myocardial injury caused by ANT,which will greatly improve the prognosis of patients.Quality of Life.
KEY WORDS:Anthracyclines;Myocardial injury;Mechanism
0引言
ANT应用于临床治疗已达半世纪之久，已被越来越多的化疗方案采用以发挥其最大的抗肿瘤效应，成为现代肿瘤治疗学的重大成就之一。近年来某些化疗药物逐渐被靶向治疗所替代，而A NT在肿瘤联合化疗方案中的地位仍难以取代［1-3］0它是肿瘤化疗的基础用药，具有抗肿瘤作用广、疗效好等特点,但另一方面由于该类药具有骨髓抑制、胃肠道反应、脱发、心脏毒性等副作用，尤其是心脏毒性，严重影响了其在临床上的应用。心肌细胞属于稳定细胞，受损后再生较为困难，而ANT引起的心肌损伤早期临床表现隐匿，不易察觉。因此如何预测、筛查其引起的心脏毒性变得尤为重要。
1蔥环类药物诱导心脏毒性的机制
1.1氧化应激学说
当下公认的药物性心肌损伤最基本的病理生理机制是氧化应激学说。ANT进入机体后被心肌细胞吸收后集聚于线粒体中，而线粒体中还原酶较丰富，在还原酶的作用下其化学结构醍基经过一系列电子传递最后转变成许多活性氧类(诸如超氧阴离子02-及羟自由基(0H-)),自噬心肌细胞，将其线粒体及微粒体结构破坏，最终凋亡和坏死。另一方面，抗氧化酶体系可清除活性氧自由基，而ANT可使心肌细胞中的抗氧化酶体系含量减少，不能及时代谢，加重心肌细胞线粒体的破坏,加速心肌细胞的凋亡和坏死。由此可见，与其他细胞相比，心肌对氧化应激的损伤更加敏感［气
1.2钙超载
Ca2+的变化与氧化应激学说的发生密切相关。ANT在心肌细胞通过氧化应激产生活性氧类，一方面形成细胞内外电位差使钙池内Ca2+的释放增加，另一方面可抑制Ca2+转运酶的活性，从而Ca2+聚集于心肌细胞内浓度升高，形成钙超载。心肌细胞电活动的形成有Ca2+参与，因此钙超载可以诱发心律失常，同时使三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)合成障碍，导致心肌毒性|5］o
1.3拓扑异构酶
除上述机制外，拓扑异构酶2(topoisomerase 2,Top2)是ANT导致心脏毒性的另一重要介质。Top2a和Top2p是蔥环类药物的俩个靶点，与之结合之后形成的复合物被认为是抗癌活性的分子基础。生理条件下，心肌细胞表达的大量Top2p可与ANT相结合,形成的复合物，一方面使心肌细胞DNA双链裂解，引起心肌细胞凋亡;另一方面激活细胞凋亡信号通路,抑制心肌细胞线粒体功能,使其氧化磷酸化障碍，同时使其的生物合成受抑，引起心肌细胞凋亡|6］。
1.4神经调节蛋白生长因子
1/ErbB通路心肌损伤的另一重要因子是神经调节蛋白生长因子1(neuregulin-1,NRG-1)/ErbB信号通路，主要表现为NRG-1/ErbB信号通路对心肌细胞有保护作用，而ANT可抑制其信号传导。ErbBs主要包括4个亚型分别为ErbBl、ErbB2、ErbB3及ErbB4。起初研究发现ErbBs主要表达一些肿瘤细胞表面，尤其是乳腺癌细胞表面，也有研究发现在心肌细胞表面也表达ErbB2和ErbB4o最新研究发现蔥环类药物相关的心脏毒性的发生NRG-1/ErbB也参与其中。有研究提示抑制ErbB2、ErbB4、PI3K、Akt或mTOR后，NRG-1的保护作用消失|7］。ANT可通过某种机制上调miR146a抑制ErbB4的表达，从而抑制ErbBs的心肌保护作用|8］。
1.5心肌营养素-1/白血病抑制因子/gp130通路
在心肌组织中，白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor,LIF)和心肌营养素-1(cardi otro-phin-1,CT-1)通过糖蛋白130(glycoprotein 130,gp130)通路,保护心肌细胞。研究者通过动物实验发现，虽然PI3K/Akt通路活性可被蔥环类药物抑制，但上述途径所激活的gp130通路可以恢复PI3K/Akt活性，以降低蔥环类药物引起的心肌凋亡|9］。总之，gp130信号通路的激活可以作为潜在的治疗蔥环类药物相关心肌损伤的策略。
1.6 Toll样受体
Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)是另一种与蔥环类药物心脏毒性联系较为紧密的膜受体。它主要表达于白细胞(如巨噬细胞和树突状细胞)，TLR2和TLR4受体表达于心肌细胞表面，同时与蔥环类药物介导的细胞应激与损伤密切相关。动物实验提示TLR2可激活核因子KB(nuclear factor kB,NF-kB)控制细胞因子如TNF-a、IL-6及IL-1p的释放。高迁移率族蛋白B1(high mobility group box1,HMGB1)是一种高度保守的核蛋白，它是由坏死细胞特异性释放形成，蔥环类药物可以通过增加组织坏死,HMGB1的释放增加，触发TLRs和炎性反应的发生|10］。因此，抑制HMGB1的触发，可保护心肌细胞。此外，TLR4可以通过抑制转录因子GATA4引起心脏炎性反应,然而目前关于TLR4的研究结果仍存在争议，这有待于学者的进一步探索。
1.7腺昔酸活化蛋白激酶通路
腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)信号通路可被蔥环类药物直接影响|11］。既往认为由蔥环类药物通过间接途径会代偿性激活AMPK通路，但最新的研究发现，蔥环类药物直接抑制AMPK通路。同时抑制AMPKal基因可使p53磷酸化减少，乙酰化增多，进而促进p53的积累，进而加重心肌损伤。AMPK信号通路对于心肌细胞有保护性作用，而蔥环类药物可抑制AMPK导致心肌死亡，可能与自噬被阻断有关，其具体作用机制仍需学者进一步明确。
1.8其他机制
除了上述几种机制外，最新研究患者发现了药物性心脏疾病进展中microRNA具有关键作用|12]o蔥环类药物损伤心肌细胞后可表达一定水平的microRNA。动物实验中，随着蔥环类药物剂量累计的增加，miR-208b、miR-216b、miR-215、miR-34及miR-367在大鼠心肌细胞中均上调。同时，蔥环类药物亦可使调控心肌细胞存活的microRNA如miR-21、miR-208a、miR-146a及miR-532-3p上调|13,14]O最新研究表明，蔥环类药物可促进miR-532-3p上调，miR-532-3p上调可加速线粒体破坏，促进心肌凋亡11气因此可推测，临床上microRNAs不仅可被作为心肌损伤的标志物，同时也可能成为潜在的治疗靶点。
2ANT心脏毒性的分类与临床特征
ANT心脏毒性的按照时间顺序分为3类：)急性心脏毒性:常在化疗后的几小时、几天内甚至1周内发生;2)慢性心脏毒性:指在化疗后的几周甚至1年内发生;3)迟发性心脏毒性:指在化疗后数年发生。ANT急性心脏毒性的发生率约11%|16]o急性心脏毒性大部分在化疗后几天或1周之内出现临床症状，轻者表现为心电图异常，严重者甚至可出现心肌炎、心包炎或者充血性心力衰竭。窦性心动过速是最常见的异常心电图，还可出现QRS波低振幅、QT间期延长、ST-T段改变。急性心脏毒性表现为心肌细胞损伤，不会导致心肌坏死，仅表现为可逆的损伤,停用化疗药物后症状消失，同时心电图恢复正常。
ANT慢性心脏毒性发生率约1.7%,其中病死率占二分之一|16]。慢性心脏毒性发生时，导致左室收缩力降低，可能与由于心肌细胞由损伤到发生坏死的变化。而迟发性心脏毒性是由慢性心脏毒性演变而来，大部分学者认为是由于除坏死的心肌细胞外，心脏收缩功能不能维持正常的生理需求(如怀孕、急性病毒感染等)，早期心脏由于心脏代偿性改变可不出现临床症状，晚期则可发生充血性心力衰竭。
VonHoff等|17]发现了阿霉素剂量累积与心衰之间关系，在化疗时当阿霉素累积剂量为400m.m-2时，心衰发生率为3%；DOX累积剂量为550mg.m-2时，心衰发生率为7%；DOX累积剂量为700mg.m-2时，心衰发生率为18%。因此表明随着阿霉素剂量的增加，心衰发生率呈逐渐递增，俩者呈正相关性。
ANT慢性心脏毒性同时存在个体差异。有研究表明，首次使用蔥环类药物就可造成不可逆的心肌损害，当ANT累积剂量<300mg.m-2时，一些患者便出现不可逆的心肌损害；但ANT累积剂量>1000mg.m-2时，某些患者却并未出现明显心脏不适，及心脏疾病并发症。研究表明遗传基因和药物基因学也可能参与了ANT心脏毒性的发生。这有待于我们进一步研究与探索。
3ANT心脏毒性的监测
3.1心电图
有研究表明|18]，患者ANT化疗后出现心电图异常，主要包括ST-T改变、QRS波低电压、Q-T间期延长、心律失常等，其发生率约为0%〜41%,前俩者对于ANT心肌损伤具有诊断性价值。对于QRS波电压降低至三分之一时如未及时停药，则可引起不可逆性充血性心力衰竭。由于心电图变异性大，影响因素多种多样，故特异性不高。当心脏损伤较轻、早期心肌损伤时，心电图可表现为正常，因此灵敏度较差。
郭智等|19]回顾性分析了应用EPI治疗的血液病患者心电图(既往均无心脏病史)，当出现临床症状时记录当时心电图，结果发现心电图异常的占27.88%，其中表现为P波低平及非特异性ST-T改变的占14.55%，心律失常13.33%；停药后，心脏不适临床症状完全消失、心电图亦恢复正常。Milberg等|21]报道ANT可以降低心肌复极化也可使心室功能障碍,但前者远远早于后者，而心室同步性复极的重要指标是Q-T间期离散度，因此，Q-T间期离散度可用于ANT相关心脏毒性的监测。
3.2普通超声心动图
检测心脏结构及功能最常用无创性的检查为普通超声心动图，其可通过检查并测量相应径线(诸如左心室舒张或收缩末期内径、二尖瓣口面积、室间隔厚度、左心室后壁厚度等)、血流量(二尖瓣口血流速度等)及左心射血分数大小等。当心功能属于代偿期时,超声心动图表现正常，当心功能处于失代偿期时，才会出现相关形状及功能的改变，可见，在ANT心脏毒性早期检测方面的灵敏度欠缺四。左心室射血分数是目前临床上评价左室收缩功能的关键指标，但其对心脏早期收缩功能的改变并不灵敏。因此在ANT化疗期间的患者一旦出现左室射血分数降低时，表明心肌损伤较为严重,停药后无法恢复正常，心肌细胞已达不可逆性损伤。
3.3心内膜心肌活检(EMB)
EMB是心脏损伤诊断的金标准，因其灵敏度、特异度高同时也是蔥环类药物诱导心脏毒性诊断价值较高的方法，ANT导致的心肌损伤的改变其活检标本具有特征性，镜下可见胞质内脂质堆积、线粒体皱缩或扩大，或出现相应心肌纤维化等特征性表现。但EMB为有创检查，具有风险高、创伤大等缺点，且临床价值不大，一般不作为ANT剂量累积性心脏毒性的常规检查手段。
3.4心脏标记物监测
心脏标记物主要包括肌钙蛋白及BNP。其中肌钙蛋白分为3种类型：肌钙蛋白T(cTnT)、肌钙蛋白I(cTnl)、肌钙蛋白C(cTnC),三者各司其职共同调节心肌细胞的收缩。当心肌细胞损伤时cTnl及cTnT可直接释放入血，因此其可作为心肌细胞损伤早期的标志物。诸多研究者就肌钙蛋白升高水平、左室收缩功能及ANT剂量累计三者的之间的关系研究，发现|23]ANT化疗中有1/3的患者肌钙蛋白I出现显著地升高，cTnI持续升高者较一过性升高者容易发生左心功能不全。
BNP是属于利尿钠肽家族，是由心室肌细胞直接分泌释放入血，当心肌的舒张及心室的扩大时，可反应性的增加左心室压力使左心室舒张功能失调|24-25]oWang等|26]通过Meta分析研究血清BNP水平及ANT心脏毒性的关系，发现血清BNP水平变化在ANT使用后较使用前出现显著性增高。因此，ANT剂量累积性心脏毒性与血清BNP变化水平呈正相关o Skovgaard等|27]对333例使用ANT的患者血清BNP及左心射血分数(LVEF)进行监测，发现对于化疗药物性心脏毒性的发生BNP有早期预测功能，这有待于我们进一步深入探索。
4讨论
对于药物相关的心肌损伤机制的病因探索还未成熟，目前仍然存在争议，这有待于我们进一步完善。与此同时如何早期发现及其预测心肌损伤将会成为未来学者所要研究的热点，早期诊断，早期治疗，将很大程度上提高肿瘤患者预后及生活质量。
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