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摘要：雾化吸入疗法是把药物放入雾化装置中，使药物形成雾滴后，将药物输送到肺部的一种给药方法，同静脉给药和肌肉注射给药相比， 具有痛苦少，药物能直接到达患部，确保了患部的药物浓度高，最大限度的减少了全身各系统的副作用等优点，因此已广泛被应用于治疗呼吸 道系统疾病。随着雾化吸入治疗的推广，用于雾化的药物种类也越来越多，抗生素雾化用于临床的研究也备受关注。本文主要从临床上雾化吸 入妥布霉素、多黏菌素、阿米卡星等抗生素用于治疗呼吸机相关性肺炎、铜绿假孢菌感染、上呼吸道感染的疗效等方面的研究进展进行综述， 为临床合理、高效、安全的用药提供一定的参考。
关键词：雾化吸入；抗生素；呼吸道疾病；研究进展
本文引用格式：唐荣国，欧维琳.雾化吸入抗生素的临床应用研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(30):132-133,135.
Advances in Clinical Application of Aerosol Inhaled Antibiotics
TANG Ring- guo, OU Wei-lin*
(Affiliated Hospital of Guilin Medical College,Guilin Guangxi)
ABSRACT: Atomization inhalation therapy is put drugs in the atomization device, make the drug after the formation of droplets, the drug delivery to the lungs of a dosing method and compared with intravenous dosing and muscle to medicine, with less pain, drugs can directly to department, ensure the high concentration of the drugs, maximum limit reduces the systemic side effects of each system etc, and therefore has been widely used in treatment of respiratory system diseases. With the popularization of nebulizing inhalation therapy, more and more drugs are used in nebulization, and the clinical research of antibiotic nebulization has attracted much attention. This article mainly reviews the research progress in the clinical application of aerosolized inhalation of tobramycin, polymyxin, amikacin and other antibiotics in the treatment of ventilatory-associated pneumonia, pseudomonas aeruginosa infection, upper respiratory tract infection and other aspects, so as to provide some references for clinical rational, efficient and safe drug use.
KEY WORDS: Atomization inhalation; Antibiotic; Respiratory diseases; Research proress
0引言
关于用于雾化吸入抗生素的剂型，因为某些抗生素制剂中添 加了防腐剂和非生理化学成分，可引起支气管的刺激。随着抗生 素雾化给药研究在不断深入，雾化装置的更新，药物的剂量及疗 程在不断优化，明显减少了患者用药的不适感，并使抗生素雾化 给药的使用范围愈加广泛。肺部吸入药物的粒子大小有一定的 要求，最为理想的空气动力学微粒大小为0.5〜能使药物 很好的渗透至患部，从而达到更好的疗效，当需要采用合适的制 备工艺才能达到目标⑴。1997年，美国食品和药物管理局(FDA) 批准妥布霉素吸入剂用于慢性铜绿假单胞菌感染的囊性纤维化 (CF)患者，已批准其上市。在2012年2月多黏菌素E甲磺酸钠 (Colobreathe)作为抗生素干粉吸入剂也获得了欧洲药品管理局 (EMEA)批准上市［2'3］O此外，庆大霉素、阿米卡星、左氧氟沙星、 万古霉素、克拉霉素、两性霉素B、环丙沙星和阿奇霉素等抗生素 干粉吸入剂目前仍处于研发阶段'24%吸入抗生素被用其他下 呼吸道感染(如非CF型支气管扩张、呼吸机相关性肺炎、慢性阻 塞性肺病、分枝杆菌病)中的应用，在过去的药物研究中也逐渐 引起了人们的关注。
1抗菌药物雾化吸入的临床应用
肺囊性纤维化患者容易合并肺部感染，常以铜绿假单胞菌感 染为主⑹。利用雾化吸入抗生素治疗肺囊性纤维化合并的肺部 感染，能有效的杀灭铜绿假单胞菌，从而有效的改善肺功能，减慢 疾病的发展进程，减少患者的住院频次和住院时间，极大的提高 了患者生活质量(QOL)［7］o国外有关专家指出慢性气道铜绿假单 胞菌感染是一项治疗挑战，因为其自身复杂的防御机制，由于抗 生素耐药性的快速发展，以及系统使用抗生素并不总是能够在肺 部能达到适当浓度的事实。慢性气道铜绿假单胞菌感染是导致 感染加重的主要危险因素，因此需要抗生素的持续治疗才能根除 感染菌株。以前，主要通过口服和注射抗生素方式治疗慢性感染， 因吸入妥布霉素、粘菌素等抗生素批准上市，吸入抗生素(妥布 霉素、粘菌素等)由于其在肺部的渗透性更好，且全身暴露更低， 因此是其全身同源物的最佳替代品［8］。因此，关于抗生素干粉剂 雾化用于治疗囊性纤维化合并感染的研究逐渐趋于成熟。
1.1妥布霉素干粉吸入剂
许多慢性呼吸系统疾病,如囊性纤维化(CF)、慢性阻塞性肺 疾病(COPD)和非囊性纤维化性支气管扩张，可能与铜绿假单胞 菌(PA)慢性感染风险的增加有关。这些细菌持久定植在气道上， 是导致病情恶化和疾病迅速进展的主要危险因素。
妥布霉素是一种对革兰氏阴性菌具有杀菌活性的氨基糖苷 类抗生素。氨基糖苷通过与30S核糖体亚基结合而起作用，导 致肽合成的中断。总的来说，氨基糖苷类抗生素化学稳定性好， 耐药水平低，抗生素后作用时间长。妥布霉素有其特殊的额外 优势：它有一种通用的形式，可以通过灵敏的测定方法来测定其 水平，而且它的味道是可以接受的。基于这些原因，吸入妥布霉 素在20世纪80年代已首次被用于治疗囊性纤维化合并慢性假 单胞菌感染治疗。
根据大量数据分析和临床试验结果，欧洲囊性纤维化学会 (ECFS)制定了相关专家共识和指南建议使用吸入式抗生素的慢 性抑制疗法是目前作为囊性纤维化合并慢性铜绿假单胞菌感染 的标准治疗方法,并建议吸入妥布霉素以改善肺功能，减少囊性 纤维化患者6年内恶化率和气道慢性铜绿假单胞菌感染机会［9'11］o 虽然专家共识指出雾化妥布霉素作为囊性纤维化合并慢性 铜绿感染的标准治疗方法假单胞菌感染的标准治疗方法，但对 于呼吸机相关性肺炎患者雾化抗生素的使用尚无明确共识。在 机械通气患者中，呼吸机相关性肺炎(VAP)可能是与感染相关 死亡的主要原因。呼吸机相关性肺炎(VAP )患者临床最常用的 抗生素包括氨基糖苷类和粘菌素/多粘菌素B,单独或联合应用 妥布霉素静脉注射给药治疗，患者临床症状无明显改善，但雾化 抗生素用于治疗VAP患者的疗效显著［12'13］O
在革兰氏阴性菌引起的呼吸机相关性肺炎患者中，呼吸机相 关性肺炎雾化抗生素已被研究作为静脉抗生素的替代或辅助药 物［1气 在这些环境中探索吸入抗生素的最初动机是，在插管患 者和气管切开患者中，单独使用氨基糖苷类抗生素或与其他抗 生素联合静脉使用来治疗药物依赖性革兰阴性菌的治疗失败率 却很高［1叫 当2005年美国胸腔学会和美国传染病学会联合委 员制定的共识指出，雾化抗生素并不能作为机械通气相关肺炎 的替代治疗，对治疗革兰氏阴性细菌耐药患者辅助治疗有一定 的价值。
1.2多黏菌素E甲磺酸钠干粉吸入剂(Colobreathe)
多黏菌素E甲磺酸钠干粉吸入剂，已获得EMEA批准用于 治疗囊性肺纤维变性合并铜绿假单胞杆菌的感染，目前仅在欧 洲上市。多黏菌素E甲磺酸钠干粉剂能有效治疗大于6岁合并 铜绿假单胞杆菌感染的囊性纤维变性⑶。多黏菌素E甲磺酸钠是多黏菌素的非活性前药，经注射给药后体内仅小部分转化为 多黏菌素。当多黏菌素E甲磺酸钠注射剂采用静脉给药治疗肺 部感染时，给药剂量较高，容易易引起肾脏毒性，其发生率可达 45%~55%[16]o多黏菌素E甲磺酸钠喷雾剂临床可应用于呼吸道 感染治疗,但其需要特定的雾化装置并由专业护理人员操作，且 给药时间长，雾化效率低[17-18]O多黏菌素E甲磺酸钠干粉吸入 制剂为肺部直接给药，降低耐药发生同时可减少肾毒性[19]o与 喷雾剂相比，干粉吸入剂易于给药和携带方便，患者依从性高, 给药时间短且雾化效率高[20]o
2抗结核药物雾化吸入的研究
吸入性抗结核抗生素有可能作为常规全身治疗的辅助药物 来提高治疗药物水平，或作为二线抗结核治疗方案的一部分。 分枝杆菌是存在于肺泡巨噬细胞内的原型细胞内病原体。吸入 抗生素在这种情况下的一个潜在优势是，药物颗粒可以被气道 和肺泡内的肺泡巨噬细胞吞噬，从而导致巨噬细胞溶胶内的药 物浓度高于使用全身制剂，有可能克服耐药性
[21]o脂质体形式 的抗结核药物，如阿米卡星和卡普霉素也在开发5-2%关于肺 结核分枝杆菌肺炎（NTM）疾病的研究，美国国立卫生研究院对 20名难治性NTM患者进行了一项非随机、无控制的研究，将雾 化的非脂质体阿米卡星加入到标准治疗中。这种辅助治疗改善 了症状，但三分之一的患者由于毒性而不得不停止治疗
[24]o关 于吸入阿米卡星的研究集中在脂质体制剂上，目的是保护抗生 素不受有痰环境的影响，从而提高对生物制剂的渗透性，并使其 在气道内更持久地释放药物，因此给药频次为每天一次。基于 体外研究，脂质体对有机磷和铜绿假单胞菌生物膜具有良好的 渗透性，对阿米卡星雾化给药在药代动力学、安全性和有效性有 了初步的研究进展
[25]o
3抗真菌药物雾化吸入的研究
在过去的几十年里，肺移植后吸入抗生素被用于肺移植后 细菌和真菌感染的超说明书预防和治疗用药，但是严格的疗效 来评估它们在肺移植后的使用还没有进行。尽管广谱静脉注射 抗生素预防,移植后30天内肺炎风险估计为10-20%,在囊性纤 维化患者中可以观察到更高的发生率仅6-27】。作为预防措施，以 防止同种异体移植物受革兰氏阴性细菌感染，吸入氨基糖贰类 和粘菌素被用作辅助剂CF患者静脉注射抗生素，具有重要意义
[28]o肺移植受者侵袭性曲霉菌感染的发生率高于其他实体器官 移植受者，这是由于肺移植受者的免疫抑制更强，黏膜纤毛清除 的改变仅9-3。】。考虑到侵袭性曲霉菌感染的高死亡率，常规抗真 菌预防是常见的，但并非普遍采用。雾化两性霉素B在一些非 随机、比较研究中作为抗真菌预防药物进行了研究。在两项独立 的研究中，雾化脂质体两性霉素B与非脂质体两性霉素B脱氧 胆酸盐进行了比较。在这两项研究中，侵袭性曲霉菌感染的发 生率较低,且两组间具有可比性，而且机体的耐受性较好
[31'
34]o
4结语
随着科技的进步，已研制了由压电驱动器驱动的振动网状喷 雾器来替代传统的压缩式喷射式喷雾器，所产生的水滴在尺寸 上与网格孔径相似（通常约为3mm）,从而减少了异质分散，与传 统雾化器相比，这一进展显著提高了药物进入下气道的效率，缩 短了雾化时间
[35]o其次，在过去制药工业的发展,颗粒工程技术 的不断进步，开发出了抗生素干粉雾化吸入剂型。妥布霉素抗 生素干粉吸入剂采用一种称为乳化“喷雾干燥”的工艺，将溶液 或乳化液从流体状态转化为许多细小的、干燥的多孔颗粒，颗粒 大小分布均匀（1〜5mm）,通过这些手段将使抗生素雾化吸入的临 床效果更为显著囲-37】。其中一些已应用于临床并形成产品,国 外对蛋白质和多肽类肺部给药系统的研制也取得了一定成果， 应用前景乐观。
妥布霉素干粉吸入剂及多黏菌素E甲磺酸钠干粉吸入剂在 治疗囊性纤维化合并铜绿假单胞菌感染起到了重要作用，抗结 核药和抗真菌的雾化剂型仍处于研发和临床试验中。在使用抗 生素干粉剂雾化时，我们应当注意部分患者是否能耐受这种治 疗，所以在治疗过程中应密切监测患者是否有不良反应。在国 内，目前对抗生素雾化治疗的经验不足，尚不能将抗生素的吸入 治疗推广至呼吸道感染疾病的长期治疗。因此，我们需要进一 步的前瞻性研究来探讨不同抗生素在吸入治疗中的作用，以及 长期应用吸入治疗的疗效和安全性。
参考文献
[1] Tiddens HA, Bos AC. Mouton JW, et al. Inhaled antibiotics:dry or wet? [J]. Eur Respir J ,2014,44(5): 1308-1318.
[2] Cipolla D, Chan H K. Inhaled antibiotics to treat lung infection
。]. Pharmaceutical Patent Analyst, 2013, 2(5):647-663.
[3] Conole D, Keating G M. Colistimethate sodium dry powder for inhalation: areview of its use in the treatment of chronic Pseu domonas aeruginosa infection in patients with cystic fibrosistj]. Drugs,2014,74(3):377-87.
[4] Yang M Y, Chan J G, Chan H K. Pulmonary drug delivery by powder aerosols [J]. Journal of Controlled Release, 2014,193:228-240.
[5] 金义光，李淼.肺部给药系统及其治疗肺部疾病的进展[J].国际药学研 究杂志,2015,42(3):289-295.
[6] Uttley L, Tappenden P.Dry powder inhalers in cystic fibrosis:sa-me old drugs but dif- erent benefits?U].Current Opinion in Pulmona-ry Medicine,2014,20(6):607-12.
[7] Littlewood K J, Higashi K, Jansen J P, et al. A network meta-analysis of the efficacy of inhaled antibiotics for chronicPseudomonasinfiections in cystic fibrosis
。] Journal of cystic fibrosis: official journal of the European Cystic Fibrosis Society,2012,11.
[8] Ramsey BW, Pepe MS, Quan JM, et al. Intermittent administration of inhaled tobramycin in patients with cystic fibrosisQ]. N Engl J Med,1999,340(1):23-30.
[9] Doring G, Flume P, Heijerman H, et al. Treatment of lung infection in patients with cystic fibrosis: Current and future strategi-es [J]. Journal of Cystic Fibrosis Official Journal of the Europ-ean Cystic Fibrosis Society, 2012,11(6):461-479.
[10] Hume P A, O' Sullivan B P, Robinson K A, et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines: chronic medications for maintenance of lung health [J], American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine, 2013, 187(7):680-689.
[11] Smyth A R , Bell S C , Bojcin S , et al. European Cystic Fibrosis Society Standards of Care: Best Practice guidelines [J]. Journal of Cystic Fibrosis, 2014, 13(S1):S43-S59.
[12] Dal N R, Micheletto C, Tognella S, et al. Tobramycin Nebulizer Solution in severe COPD patients colonized with Pseudomonas aeruginosa: effects on bronchial in flammation [J]. Advances in Therapy, 2008, 25(10):1019-1030.
[13] Luyt C, Combes A A, Trouillet J, et al. Aerosolized antibiotics to treat ventilator-associated pneumonia [J], Current Opinion in Infectio-us Diseases, 2009, 22(2):154-158.
[14] Ioannidou E, Siempos I I, Falagas M E. Administration of antimicr-obials via t-he respiratory tract for the treatment of patient-s with no-socomial pneumonia: ameta-analysislj]. J Antimicro-b Chemother,2007,60(6):l 216-1226.
[15] Smith C R, Baughman K L, Edwards C Q, et al. Controlled c-ompa-rison of amikaci-n and gentamicin [J], N Engl J Med,1977,296(7):349-353.
[16] Zhou QT, Morton DA, Yu HH, et al. Colistin powders with high aerosolisation efficiency for respiratory infection: preparation and in vitro evaluation [J]. J Pharm Sci,2013,102(10):3736-3747.
[17] Antoniu S A, Cojocaru I. Inhaled colistin for lower respiratory tract infections [J]. Expert Opinion on Drug Delivery, 2012,9(3):333.
[18] Pilcer G, Amighi K. Formulation strategy and use of excipients in pulmonary drug delivery [J]. International Journal of Pharmaceutics, 2010, 392(1):1-19.
[19] Reychler G, Keyeux A, Cremers C, et al. Comparison of Lung Deposition in Two Types of Nebulization:Intrapulmonaty Percussive Ventilation vs Jet Nebulization[J]. Chest, 2004,125(2):502-8.
[20] Geller D E, Konstan M W, Smith J, et al. Novel tobramycin inhalation powder in cystic fibrosis subjects: pharmacokinetics and safetyjj]. Pediatric Pulmonology, 2010, 42(4):307-313.
[21] Misra A, Hickey AJ, Rossi C,et al. Inhaled drug therapy for treatment of tuberculosisfj]-Tuberculosis (Edinb),2011,91:71-81.
[22] Ricci M, Giovagnoli S, Blasi P, et al. Development of liposomal capreomycin sulfate formulations: Effects of formulation variables on peptide encapsulation [J]. International Journal of Pharmaceutics, 2006, 311(1):172-181.
[23] Li Z, Zhang Y, Wurtz W, et al. Characterization of nebulized liposomal amikacin (Arikace) as a function of droplet size [J]. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv, 2008, 21(3):245-254.
[24] Olivier K N, Shaw P A, Glaser T S, et al. Inhaled Amikacin for Treatment of Refractory Pulmonary Nontuberculous Mycobacterial Disease
。]. Annals of the American Thoracic Society, 2014, 11(1):30-35.
[25] Meers P, Neville M, Malinin V, et al. Biofilm penetration, triggeredrelease and in vivo activity of inhaled liposomal amikacin-in c-hroni-c Pseudomonas aeruginosa lung infections[jr|. J Antimicrob Chemother, 2008, 61(4):859-868.
[26] Nunley DR; Grgurich W; lacono AT; Yousem S; Ohori NP; Keenan RJ; Dauber JH. Allograft colonization and infections with pseudomonas in cystic fibrosis lung transplant recipients [J]- Chest, 1998, 113(5):1235-43.
[27] Ruiz I, Gavalda J, Mon forte V, et al. Donor-to-host transmission of bacterial and fungal infections in lung transplantation
。]. American Journal of Transplantation, 2010, 6(1):178-182.
[28] Suhling H, Rademacher J, Greer M, et al. Inhaled colistin foil-owing lung transplantation in colonised cystic fibrosis patients [J]. European Respiratory Journal, 2013, 42(2):542-544.
[29] Silveira F P, Husain S. Fungal infections in lung transplant recipients [J]. Current Pulmonology Reports, 2015, 4(2):63-70.
[30] Minari A, Husni R, Avery R K, et al. The incidence of invasive aspergillosis among solid organ transplant recipients and implications for prophylaxis in lung transplants [J]. Transplant Infectious Disease, 2010, 4(4):195-200.
[31] Schaenman J M. Is universal antifungal prophylaxis mandatory in lung transplant patients?
。]. Current Opinion in Infectious Diseases, 2013, 26(4):317-325.
[32] Drew RH, Dodds Ashley E, Benjamin DK Jr, Duane Davis R, Palmer SM, Perfect JR Comparative safety of amphotericin B lipid complex and amphotericin B deoxycholate as aerosolized antifun
淨 1 prophylaxis in lung transplant recipients [J] .Transplan ration,2004,77: 232-237.
[33] Mon forte V, Ussetti P, Gavalda J, et al. Feasibility, tolerability, and outcomes of nebulized liposomal amphotericin B for Aspergillus infection prevention in lung transplantation
。]. Journal of Heart & Lung Transplanration, 2010, 29(5):523-530.
[34] Reichenspurner H, Gamberg P, Nitschke M, et al. Significant reduction in the number of fungal infections after lung-, heart-lung, and heart transplantation using aerosolized amphotericin B prophylaxis [J]. Transplant Proc, 1997, 29(1-2):627-628.
[35] Hubert D, Aubourg F, Fauroux B, et al. Exhaled nitric oxide in cystic fibrosis: relationships with airway and lung vascular impairments^]. European Respiratory Journal, 2009, 34(1):117-124.
[36] Geller D E, Weers J, Heuerding S. Development of an inhaled dry-powder formulation of tobramycin using PulmoSphere™ technology
。]. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv, 2011, 24(24):175-182.
[37] Newhouse M T, Hirst P H, Duddu S P, et al. Inhalation of a dry powder to bramycin PulmoSphere formulation in healthy volunteers [J]. Chest, 2003, 124(1):360-366.
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