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【摘要】 目的： 观察盐酸埃克替尼联合全脑放疗对表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性非小细胞肺癌脑转移患者的疗效。方法：回顾性分析 2016 年 1 月至 2017 年 12 月该院收治的 60 例 EGFR 突变阳性非小细胞肺癌脑转移患者的临床资料，依据治疗方式不同分为对照组和研究组各 30 例。对照组应用全脑放疗联合替莫唑胺治疗，研究组采用全脑放疗联合盐酸埃克替尼治疗。比较两组疗效、生存指标 [ 总生存期（OS）、无进展生存时间（PFS）、颅内无疾病进展生存时间（iPFS）] 水平和不良反应发生率。结果：研究组客观缓解率为 66.7%（20/30），疾病控制率为 96.7%（29/30），分别高于对照组的 30.0%（9/30）、63.3%（19/30），差异均有统计学意义（P<0.05）；研究组OS、PFS 和iPFS 均长于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：盐酸埃克替尼联合全脑放疗用于 EGFR 突变阳性非小细胞肺癌脑转移患者，可提高客观缓解率、疾病控制率和生存指标水平，效果优于替莫唑胺联合全脑放疗。
【关键词】 非小细胞肺癌；脑转移；EGFR 突变阳性；全脑放疗；盐酸埃克替尼；替莫唑胺；生存时间
0 引言
肺癌晚期患者一旦发生脑转移，病情会加速恶化，生存期明显缩短，临床治疗非小细胞肺癌脑转移患者的主要方式包括立体定向放疗、全脑放疗及外科手术，但上述治疗方式均存在一定的局限性[1-2]。有研究指出，表皮生长因子受体（EGFR） 是临床治疗肺癌患者的重点靶标，而 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂广泛用于治疗肺癌脑转移患者，取得了较为理想的疗效 [3]。本文观察盐酸埃克替尼联合全脑放疗对 EGFR 突变阳性非小细胞肺癌脑转移患者的疗效。
1 资料与方法
1.1 一般资料 回顾性分析 2016 年 1 月至 2017 年 12 月本院收治的 60 例 EGFR 突变阳性非小细胞肺癌脑转移患者的临床资料。纳入标准：符合非小细胞肺癌诊断标准 [4]；影像学检查显示发生脑转移； EGFR 基因检测提示 EGFR 突变阳性；卡氏评分 >60 分。排除标准：既往接受过可能对检查结果产生影响的相关治疗者；合并其他肿瘤者。对照组：男18 例，女12 例；年龄40~80 岁，平均（59.2±2.1）岁； 鳞癌 5 例，腺癌 25 例；外显子 19 突变 14 例，外显子 21 突变 16 例。研究组：19 例，女 11 例；年龄 40~80 岁，平均（59.3±2.2）岁；鳞癌 4 例，腺癌26 例；外显子19 突变15 例，外显子21 突变15 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）， 有可比性。
1.2 方法 对照组采用替莫唑胺联合全脑放疗。仪器：6MV 医用电子直线加速器 [ 沈阳东软医疗系统有限公司，国食药监械 ( 准 ) 字 2013 第 3321554 号，NMSR600）]，采用三维适形 / 调强技术，使用对穿两侧野全脑放疗，照射剂量：DT30~40 Gy/ 10~20 次，5 次/ 周；全脑放疗后，对局部病灶进行加量：DT10~20 Gy/5~10 次，放射总剂量 50~60 Gy。放疗同期给予患者替莫唑胺（江苏天士力帝益药业有限公司，国药准字 H20040636；5 mg）口服， 75 mg/（m2 ·d）；同步放化疗结束后 1 个月，给予患者替莫唑胺序贯治疗，150 mg/（m2 ·d）， 1次 /d，连用5 d 后停药 23 d 再开始第 2 个疗程的治疗，连续治疗 6 个疗程。
研究组采用盐酸埃克替尼片联合全脑放疗。全脑放疗同对照组，从患者接受全脑放疗的第 1 天开始，口服盐酸埃克替尼片（贝达药业股份有限公司，国药准字 H20110061，125 mg），125 mg/ 次， 3 次 /d；全脑放疗结束后，给予患者口服盐酸埃克替尼维持治疗，125 mg/ 次，3 次 /d，直至患者疾病进展或发生不可耐受的药物不良反应。
1.3 观察指标 （1）比较两组疗效 [5]。完全缓解（CR）：目标病灶消失，且未出现新病灶，维持至少 4 周；部分缓解（PR）：全部可测量病灶最长径相加总和较治疗前减少 30% 及以上，且未出现新病灶，维持至少 4 周；疾病进展（PD）：全部可测量病灶最长径相加总和至少增加 20% 或出现新病灶；疾病稳定（SD）：病灶未达 PR、CR 及PD 标准，或未出现新病灶，维持 6~8 周。客观缓解率（ORR）=（CR+PR） 例数 / 总例数 ×100%， 疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例数 / 总例数×100%。（2）比较两组生存指标水平，包括总生存期（OS）、无疾病进展生存时间（PFS）和颅内无疾病进展生存时间（iPFS）。OS：从患者确诊发生脑转移开始，直至末次随访时间或因任何原因而发生死亡的时间；PFS：从患者确诊发生脑转移开始，直至患者因任何原因而发生死亡或有相关客观证据证明出现疾病进展；iPFS：从患者确诊发生脑转移开始，直至有相关客观证据证明颅内发生新病灶，或原有病灶发生进展，或患者因任何原因而发生死亡。（3）比较两组不良反应发生率。
1.4 统计学方法 采用 SPSS 22.2 软件处理数据， 计量资料以（x—±s）表示，采用 t 检验，计数资料以率（%）表示，采用 χ2 检验，以 P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组疗效比较 研究组ORR 为66.7%（20/30）， DCR 为 96.7%（29/30）， 均高于对照组的 30.0%（9/30）、63.3%（19/30）， 差异有统计学意义（P<0.05）。见表 1。
2.2 两组生存指标水平比较 研究组 OS、PFS 和iPFS 均长于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表 2。
2.3 两组不良反应发生率比较 两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表 3。
3讨论
肺癌较其他恶性肿瘤更易发生脑转移，全脑放疗已经成为临床治疗脑转移患者的标准方式，但仍有 35%~60% 的局部失败率，其原因为正常脑组织WBRT 的最高治疗剂量为 36~40 GY，与肿瘤细胞死亡剂量相距较远 [6-7]。
有研究指出，全脑放疗能使患者的血脑屏障发生不同程度的开放，从而使部分化疗药物顺利通过血脑屏障，发挥抗肿瘤效果 [8]。替莫唑胺联合全脑放疗可提高疾病控制率和客观缓解率，但对生存期的影响较小 [9]。
本研究结果显示，研究组 ORR 和 DCR 均高于对照组，OS、PFS 和 iPFS 均显著长于对照组。分析原因为盐酸埃克替尼分子量较小，更易通过血脑屏障，可通过竞争性结合酪氨酸激酶，抑制磷酸化反应，从而阻止其向下游传达增殖信号，达到抑制肿瘤细胞增殖的目的，盐酸埃克替尼联合全脑放疗可发挥协同增效作用 [10]。本研究结果还显示，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义，提示盐酸埃克替尼联用全脑放疗未增加安全风险。
综上所述，盐酸埃克替尼联合全脑放疗用于EGFR 突变阳性非小细胞肺癌脑转移患者，可提高ORR、DCR 和生存指标水平，效果优于替莫唑胺联合全脑放疗。
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