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摘要：胚胎着床成功的关键是子宫内膜具有一定的容受性。但由于创伤、炎症、感染药物、内分泌紊乱、年龄、慢性疾病等因素的影响造成子宫内膜发育不良，再生障碍导致子宫内膜过薄、缺失甚至发生瘢痕纤维化形成宫腔粘连，从而降低子宫内膜容受性，致使胚胎着床失败，导致不孕。目前针对改善受损子宫内膜容受性提高妊娠率的治疗主要有：激素促内膜生长治疗、生殖机械治疗（粘连分离、宫腔微创术等）、改善子宫内膜血运循环治疗（阿司匹林、维生素 E）、粒细胞集落因子刺激治疗等。但这些治疗的效果并不理想，亟待更为有效的治疗方法。近年来对干细胞的研究发现了一类广泛存在于人体具有多向分化和我更新潜能的间充质干细胞（mesenchymal stem cell MSC）。并且在相关的研究中发现间充质干细胞有向子宫内膜迁移、分化的潜能，这为受损子宫内膜再生修复提供了新的思路。本文将对间充质干细胞对子宫内膜再生修复的研究进展进行综述。
关键词：子宫内膜再生障碍；间充质干细胞；再生修复；治疗
0引言
在胚胎着床时子宫内膜上皮细胞与基质细胞发生一系列的变 化过程以满足胚胎定位、粘附、侵入的需要，这种允许胚胎种植子 宫内膜的状态称之为子宫内膜容受性 [1]。由于宫腔操作史、感染史、内分泌紊乱、年龄、慢性疾病等因素使得子宫内膜受损、发育 不良、再生修复障碍致子宫内膜过薄、缺失甚至瘢痕化纤维形成 宫腔粘连。而子宫内膜过薄其厚度低于妊娠时所需的最低厚度就 会导致子宫内膜容受性差导致胚胎着床失败造成不孕。由此可 见增加子宫内膜厚度与提高子宫内膜容受性是有相互联系的。目 前国际上对于子宫内膜厚度的最低妊娠厚度尚无统一标准，在辅 助生殖领域里认为排卵日或黄体支持日，子宫内膜厚度至少达到7-8mm，胚胎移植妊娠才有可能 [2,3]。
1子宫内膜损伤再生障碍的病理机制
子宫内膜有着强大的再生修复能力，生育期女性可经历400余次的子宫内膜剥脱、分化、再生，是维持女性月经周期和生育能 力的主要组织器官 [4]。子宫内膜可分化为功能层和基底层。功能层由柱状上皮腺体和疏松的基质组成，是胚胎植入的部位，受卵巢 激素的调节，发生周期性增殖、分泌、脱落的变化；基底层由腺体的 根部和致密的基质组成，不受卵巢激素的影响，在月经后再生并且 修复子宫创面，重新形成子宫内膜功能层 [5]。子宫内膜再生修复障碍主要是由于子宫内膜肌底层受损所致[5]。有文献报道子宫内膜基底层存在着子宫内膜干细胞，它是子宫内膜再生修复的来源 [6,5]。在正常的月经循环周期中子宫内膜干细胞可分化为上皮细胞和间质细胞及血管的功能层，并受激素 的影响周期性的脱落，从而激活基底层的子宫内膜干细胞，进行自 我的更新、增殖及分化修复子宫内膜 [3]。一旦子宫内膜基底层受损造成子宫内膜干细胞减少甚至缺失，导致子宫内膜发育不良，再 生修复障碍，其病理征可表现为腺上皮生长缓慢、子宫动脉血流高 阻力，血管发育不良，血管内皮生长因子的低表达的薄型子宫（子宫内膜厚度 <7mm）[3]；严重者可在基底层损伤区域形成上皮细胞和间质细胞被纤维细胞所替代，发生病理性改变，产生大量纤维结 缔组织造成宫腔粘连，最后导致子宫失去正常形态和功能 [5]。
2间充质干细胞生物特性
人体干细胞是一组具有多向分化和自我更新潜能的未成熟原始细胞群，可分为胚胎干细胞（embryonic stem cells ，ESCs）和成体干细胞（somatic stem cells SSCs）。成体干细胞具有多能性，可分化为某一谱系的特定细胞群 [7]。间充质干细胞（MSC）是中胚层早期发展中形成的多能成体干细胞，具有强大的分化潜能和自我更新的能力，在特定诱导条件下可向脂肪细胞、骨细胞、软骨细胞分化，甚至可跨胚层向神经细胞、肝细胞、胰岛细胞分化等[8]。同时间充质干细胞广泛分布于多种器官组织如骨髓、脐带、羊膜 囊、肌肉、肝脏等，取材方便、易分离、体外易培养、增殖速度快、低免疫性、低成瘤性、免疫调节等特点，成为组织器官再生修复的新来源 [8-12]。2006 年国际间充质及组织干细胞委员会提出了鉴定人间充干细胞的 3 条最低标准：①贴壁黏附性；②具有特定的细胞表面抗原表达；③多向分化的潜能 [13]。
3间充质干细胞对子宫内膜再生修复的应用
近年来间充质干细胞应用于再生修复障碍的子宫内膜中，并 取得了一定的效果。
3.1骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）
骨髓间充质干细胞（BMScs）来源于骨髓，是区别于造血干细胞的一类具有多向分化潜能、造血支持、促进干细胞植入、免疫调 控、自我更新等特点的细胞群。由于骨髓间充质干细胞是最早被 发现的间充质干细胞，对其的研究较为深入，已广泛应用于各种移 植治疗的研究中。
目前骨髓间充质干细胞对受损子宫内膜再生修复的研究也已 积极开展。在动物实验研究中，对子宫内膜受损的动物模型用骨 髓间充质干细胞进行治疗，发现子宫内膜不仅修复增厚并且整合 素 αγβ3 和白血病抑制因子（LIF）的表达明显提高 [14,15]。整合素αγβ3 和白血病抑制因子（LIF）是子宫内膜容受性的标记物，其表达的增加就说明子宫内膜容受性的提高 [16]。同时体外研究发现骨髓间充质干细胞同子宫内膜共培养的条件下可向子宫内膜上皮细 胞分化 [17]。有实验研究发现受损的子宫内膜可募集到较多的骨髓间充质干细胞迁移至子宫内膜参与子宫内膜的再生修复，而这 种募集不发生在正常的月经周期中，也不受卵巢激素的影响 [18,19]。在临床研究中已对多例重度子宫内膜受损再生修复障碍的患者进 行了骨髓间充质干细胞的抑制，并且取得了良好效果，其中一例患 者成功自然受孕 [20-22]。骨髓间充质干细胞对子宫内膜再生修复的具体机制尚不明确。有研究推测可能是子宫内膜受损后骨髓间充质干细胞通过一系列的诱导趋化因子的作用，经脉管系统迁移 定植于受损内膜，通过自我的更新分化为子宫内膜组织，并分泌相 关活性因子参与了子宫内膜的修复与再生 [12]。但由于骨髓间充质细胞在骨髓内含量极低，取材难度较大，移植感染、骨髓移植等 并发症限制了骨髓间充质干细胞的发展与应用。
3.2胎盘间充质干细胞（placental mesenchymal stem cells PMSCs）
胎盘间充质干细胞与其它组织来源的间充质干细胞相比具有取材无创性、来源丰富、标本易于获取，低免疫性，可向成骨细胞、 神经细胞及肝细胞等多方向分化等优点，成为间充质干细胞家族的新成员。目前胎盘间充质干干细胞在骨组织修复、血管损伤及妊娠期高血压等方面都进行了相关研究 [20-22]。牛婷等通过对子宫内膜受损的大鼠模型注射胎盘间充质干细胞的实验发现子宫内膜的腺体个数增多，整合素 αγβ3 高表达，这提示胎盘间充质干细胞对子宫内膜具有一定的修复和再生作用 [23]。目前对于胎盘间充质干细胞的研究尚处于初步阶段，还需进行更加深入的研究。
3.3人脐带间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSC）
人脐带间充质干细胞是一类成体干细胞，起源于胚胎时期的中胚层。根据人脐带间充质干细胞的来源可分为：人脐带华通氏胶间充质干细胞（human Whar ton’s Jelly mesenchymal stem cells， hWJ-MSC）、人脐带血管周围间充质干细胞（hu man umbilical cord perivascular mesenchymal stem cells，HUCPV-MSC）、脐 带外包裹的羊膜来源的间充质干细胞（mesenchymal stem cells derived from human umbilical cord amnion, hAMSC）。根据分离难易程度，现今临床及实验研究通常取材人脐带华通氏胶间充质干细胞（human Wharton’s Jelly mesenchymal stem cells，hWJ-MSC）。人脐带华通氏胶间充质干细胞的优势与人胎盘间充质干细胞相似，目前是间 充质干细胞来源研究热点之一。在对损伤组织修复研究发现人脐 带华通氏胶间充质干细胞对受损心肌、肝脏、肺具有修复作用 [24]。Yang X 等通过运用米非司酮建立人子宫内膜细胞损伤模型，并与hWJ-MSC 共培养后发现子宫内膜细胞的增殖，细胞凋亡减少，从而降低了细胞损伤。Xu L 等 [25] 使用可降解的智能生物材料上并附着hUC-MSC，置入瘢痕子宫后，hUC-MSC 通过上调基质金属蛋白酶 9（matrix metalloproteinase 9），促进瘢痕处内膜、肌层及血管再生。同时发现，经 hUC MSC 作用后，子宫瘢痕处达到功能性恢复， 甚至可正常妊娠。另外Gan L 等[26] 利用hAMSC 治疗宫腔粘连大鼠， 结果发现大鼠子宫内膜增厚、腺体增多且纤维化组织减少。人脐带 间充质干细胞的研究目前还处于基础研究方面，若要运用于临床实 际，未来还有很长的一段探索之路，但其成果必将造福于人类。
4输卵管间充质干细胞（fallopian tube mesenchymal stem cell）和输卵管内膜间充质干细胞（fallopian tube mucosa stem cell，FMSC）
输卵管间充质干细胞首次由 Jazedje 从废弃的输卵管材料中证明存在，此后又有研究报道分离、培养、鉴定出输卵管间充质干 细胞，并证明其有多向分化的潜能 [27,29,30] 和自我增殖能力。有文献报道，将输卵管间充质干细胞移植治疗有颅骨缺陷的大鼠，发现输卵管间质充干细胞可以提高骨重建 [28]，这说明输卵管间质充干细胞对组织可能有修复作用，这为受损子宫内膜再生修复提供 了一个新途径。输卵管组织可分为粘膜层（内膜层）、肌层及浆膜 层。粘膜层由上皮细胞和固有层构成。上皮细胞可分为纤毛细 胞、分泌细胞、楔形细胞和未分化细胞。通过纤毛细胞和分泌细 胞作用使输卵管发挥拾卵、运输精子和卵子的功能。输卵管和子宫内膜共同起源于中胚层的副中肾管[31]，受卵巢激素的影响，输 卵管内膜随月经周期的改变发生周期性的脱落和再生。由于趋化 因子、黏附因子、及细胞因子所介导的胚泡黏附的信号通路在输 卵管内膜和子宫内膜表达是相似的，使两种内膜组织都具有介导 胚泡植入发生的可能，这也是输卵管常成为胚胎着床部位的原因 之一[32]。2015 年王娇娇等[33] 进行了输卵管间充质干细胞的分离、培养、鉴定证明了输卵管内膜间充质干细胞的存在；通过对输卵管 内膜间充质干细胞和输卵管间充质干细胞生物学特性进行对比发 现输卵管内膜间充质干细胞具有更强的增殖能力。由于输卵管内 膜与子宫内膜有较高的相似性，同时较输卵管内膜间充质干细胞 较输卵管间充质干细胞自我更新能力更强，这使得输卵管内膜间 充质干细胞更可能成为最佳修复受损子宫内膜的来源。
5结语
受损子宫内膜的再生障碍长久以来是困扰妇产科医生的一道 难题。间充质干细胞的发现成为修复受损子宫内膜新的突破口，为 存在子宫内膜过薄、缺失甚至宫腔粘连的患者带来了新的希望。但 由于间充质干细胞在子宫内膜修复方面的研究尚处在初步阶段，需 要更多的深入研究来探索其对子宫内膜的修复机制及应用效果。
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