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摘要：IL-36γ 细胞因子是 IL-1 家族的新成员之一，可由淋巴细胞、角质细胞、上皮细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、肝细胞等多种细胞表达，与 IL-36R 结合后发挥生物学效应。IL-36γ 可作用于固有免疫和适应性免疫细胞，增强其免疫功能，促进 Th1、Tc1 细胞免疫反应的能力， 未来有望成为肿瘤免疫治疗的新手段。
关键词：IL-36γ；肿瘤；免疫治疗；Th1；Tc1；IFN-γ
0引言
IL-36γ 是 IL-1 家族中的成员，以前被命名为 IL-1F9，它能由淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、角质细胞、上皮细胞等多种细胞分 泌产生，是一种促炎性细胞因子，在先天性和获得性免疫应答过程 中均发挥着重要作用 [1]。IL-36γ 与 IL-36α､IL-36β 被统称为 IL- 36。IL-36 与 IL-36 受体（IL-36R）相结合，通过激活核因子κB（Nuclearfactor-κB, NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶 (Mitogen- activated protein kinase, MAPK)、及髓样分化因子 88（MyD 88） 等信号转导途径 [2-7]，调节免疫应答 [8-10]｡ 既往有关 IL-36γ 的研究 主要集中在炎症相关疾病，而近年来有不少学者的研究发现 IL- 36γ 与某些肿瘤具有一定的相关性。
本文主要从 IL-36γ 的基因结构 ､ 来源 ､ 受体及受体拮抗剂 ､ 作用机制 ､ 在肿瘤免疫应答的作用及其与肿瘤性疾病的关系进行综述 ｡
1IL-36γ 的生物学特征
1.1基因结构
人类基因 IL-36 在 2 号染色体上，是由 12 条 β 管状线组成， 含有 β- 三叶草二级结构，IL-36 结构模型和经典的 IL-1 家族相似 [8,11]，与 IL-1Ra 和 IL-1β 在氨基酸表达模式与特征方面具有 一定的同源性 [12]。IL-36γ 基因位于 2q13 区域，含 12440 个碱基对，编码合成由 169 个氨基酸组成的蛋白质，其相对分子质量为18721[13]，与 IL-1Ra、IL-1β 分别有 20%、31% 的同源性 [3]。T owne，Renshaw 等研究发现切除 lL-36γN 端蛋氨酸能使它的活性增强 1000~10000 倍，抑制切除了 N 端蛋氨酸的 lL-36γ 所需的 IL-36R 拮抗剂（lL-36Ra）的量比抑制未切除 N 端蛋氨酸的 lL-36γ 所需的量大 100~1000 倍 [14]。随后，Clancy D M 等发现将 IL-36α/β/γ 的 N 端引入 caspase 特异性识别切割氨基酸序列DEVD（Asp-Glu-Val-Asp）后，经 DEVD 修饰后的 IL-36 具有较高的可溶解性，且易于被 caspase-3 处理和激活，经 caspase-3 处理的 IL-36 家族细胞因子，对多种应答细胞表现出较强的生物学活性[15]。
1.2分布来源
IL-36 可由多种细胞和组织产生，主要分布在皮肤、肺、关节、肠道、肾和大脑中，其中表达 IL-36γ 的细胞包括淋巴细胞、角质细胞、上皮细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、肝细胞等 [3, 16, 17]。Towne, Jennifer E 等发现 IL-36γ 在人皮肤中高表达，在子宫、气管中低表达；在小鼠骨髓、外周血淋巴细胞、爪、食道、胃中高表达 [18]。也研究发现，IL-36γ 还在人单核细胞系 THP-1 细胞、M1 巨噬细胞、肝细胞、结肠固有层巨噬细胞、肠上皮细胞、宫颈及阴道上 皮中表达 [16, 17, 19-21]。
IL-36γ 在人类肿瘤如黑色素瘤、肺癌（特别是鳞状细胞癌）、头颈部癌、食道癌及结肠直肠癌中均有表达（可在 NCBI GEO、Oncomine 数据库获得的数据）。以上预示 lL-36γ 与受体及配体结合后可参与免疫应答及炎症反应的启动或调节，甚至与肿瘤关系密切。
1.3受体、受体拮抗剂及参与的信号通路
lL-36γ 在体内需通过与特异性受体 IL-36R（以前也被称为 IL-1 受体相关蛋白 2，即 IL-1Rrp2 或 IL-1RL2) 结合而发挥免疫应答、促炎等作用。IL-36R 较 IL-36 细胞因子表达更为广泛 [11]。人和小鼠 IL-36R 在许多组织中均低水平表达，如在人类前列腺、卵巢、甲状腺、子宫、肝、肾、肺和气管，但在人类皮肤中表达较高， 此外，在小鼠爪、精囊、子宫和前列腺中表达也较高 [18]。人类骨髓单核系中只有树突细胞表达 IL-36R，即 IL-36R 由单核细胞来源的树突状细胞（MDDC）表达 [22]。
IL-36R 信号传递需要一个辅助受体，即 Acp 或 AcpL，细胞因子 IL-36 结合 IL-36R 后，再与辅助性受体 IL-1RAcp（Acp 也被 IL-1α 和 IL-1β 所共享）结合，激活类似 IL-1α 和 IL-1β 的信号通路 [23]。 有研究发现，IL-36R 和 IL-1RAcP 是 IL-36γ 激活NF-κB 信号转导通路所必需的 [18]。IL-36Ra 和 IL-38 是 IL-36R 拮抗剂，可防止 IL-36R 与 IL-1RAcP 的结合 [8]。IL-36Ra 是 IL-36R 的天然拮抗剂 [5] 以前称IL-1F5，现在缩写 IL-36RN。Towne 等 [14] 发现，IL-36Ra(IL-36 拮抗剂 ) 通过与 IL-36R 结合，阻止其与配体 IL-1RAcP 的结合， 即阻止功能信号复合体的形成而达到拮抗 IL-36 的作用。
IL-36Ra 分布于胎盘、子宫、皮肤、心脏、脑和肾脏中，可由单核细胞、B 淋巴细胞、树突状细胞及角质形成细胞等产生 [12, 24]。研究者 [25] 进行基因芯片分析和虚拟 Northernblot 分析显示 IL- 36Ra 在宫颈、喉、肺、口腔、肌肉、甲状旁腺、咽喉、胎盘和睾丸中均有表达。
IL-36Ra 基因可与上游 ( 启动子 ) 区域的 AP-1、c-Fos、c-Jun 和 NF-κB 等调节转录因子结合，这些调节转录因子均与肿瘤的发生或进展有一定的关联 [25]。对 PrognoScan 数据库的搜索显示， 人 IL-36Ra 还表达于膀胱癌、血液癌、脑癌、乳腺癌、结直肠癌、食管癌、眼癌、头颈癌、肺癌、卵巢癌、皮肤癌和软组织癌。上述研究结果表明 IL-36Ra 细胞因子与肿瘤关系密切，这也为今后研究者们关于 IL-36 家族在肿瘤方面的研究奠定了理论基础。
IL-36γ 与 IL-36R 结合后，可通过激活 NF-κB、MAPK、MyD 88 等信号转导途径 [2-7]，调节免疫应答 [8-10]｡ 其中 NF-κB、MAPK 信号途径均参与了细胞增殖、分化和凋亡等多种生物学过程，尤 其在炎症和免疫反应中发挥关键作用，与肿瘤的发生、发展，甚至 肿瘤耐药密切相关。髓样分化因子 88（MyD88）是 NF-KB 的激活途径中的一个关键的接头分子，近年来研究发现，MyD88 基因在淋巴造血系统肿瘤和许多实体肿瘤中存在活化性突变或异常表 达，在肿瘤发生、发展过程中起到了重要作用，并可能成为重要的 治疗靶点 [26-28]。2IL-36γ 在肿瘤免疫应答中的作用Shilla 首次报道，在人类骨髓单核细胞系中，只有单核细胞来源的树突状细胞（MDDC）表达 IL-36R，且 lL-36γ 和 lL-36β 对 MDDCs 有显著促成熟作用 [22]。随后研究者们发现，lL-36γ 对固有免疫细胞（如角质形成细胞、树突状细胞）及适应性免疫细胞（如 中性粒细胞、T 细胞）均有促进增殖、成熟的作用，并可放大免疫效应 [5, 22, 29, 30]，为其潜在的抗肿瘤作用提供了一定的理论依据。
2.1Th1 细胞
T- 盒 (T-bet，TBX21) 位于 T 细胞上，在 Th1 细胞免疫活化起始和维持中具有关键作用，而这将有利于持续产生抗肿瘤效应。MalteBachmann 等研究发现，IL-36γ 为 T-bet 的下游靶点，IL- 36γ 的启动子区域包含 T-bet 和 NF-κB 结合位点，IL-18 信号可诱导 T-bet 与 IL-36γ 启动子结合，以促使 IL-36γ 活化与表达； IL-36γ 有一个正反馈回路，也能诱导 T-bet 的次级转录，两者可 以相互放大免疫反应，协同促进 Th1 细胞免疫反应 [16]。Vigne S 也发现，IL-36γ 可促进 Th1 细胞免疫反应，可促进CD4+T 细胞分泌 IFN-γ、IL-4、IL-17[31]。L Chen 等研究者向小鼠肿瘤细胞中直接注射表达 T-bet 的树突状细胞（DC.Tbet），可产生抗肿瘤效应，其效应与肿瘤微环境（TME）中类似于三级淋巴器官（TLO）的形成有关 [32]。随后，该研究团队进一步发现 [33]，就像 DC.T-bet 一样，当进入到肿瘤微环境中时，DC.IL-36γ 也促进了 TLO 的快速发展，延缓了肿瘤生长， 试验中 DC.IL-36γ 细胞可以显著上调 T-bet 的表达，这表明在 DC 中，T-bet 和 IL-36γ 可以相互增强彼此间的表达。这些研究结果均支持以 T-bet- 和 IL-36γ 为基础的免疫治疗在癌症中的应用， 也为 T-bet、IL-36γ 的协同抗肿瘤作用提供了理论依据。
2.2Tc1 细胞
Wang X 等发现，IL-36γ 可以促进 1 型细胞毒性 T 淋巴细胞（Tc1）介导的抗肿瘤免疫反应，试验中 IL-36γ 可与 TCR 信号和 / 或 IL-12 协同作用刺激 CD8+T、NK 及 γδT 细胞的免疫应答，促进 IFN-γ 的产生，明显提高肿瘤疫苗接种的效果，且 IL-36γ 抗肿瘤作用依赖于宿主细胞表达 IL-36R[34]。吕全省等也证实，IL-36γ 能促进体外培养的人 CD8+T 淋巴细胞分泌细胞因子：IFN-γ、颗粒酶 B，与 IL-12 联合后刺激效果更为显著，具有协同作用 [35]。以上研究表明，IL-36γ 具有潜在增强抗肿瘤或抗病毒免疫的能力。
2.3Nrf 2
转录因子 Nrf 2（内源性抗氧化因子）是各器官细胞氧化还原平衡调控程序的主要组成部分，很多癌症的化学预防剂通过激活 Nrf 2 和诱导驱动细胞保护基因的表达来抑制致癌作用 [37]；但过度激活 Nrf 2 会产生严重的负面影响，尤其是 Nrf 2 激活突变或 KEAP1(Kelch 样环氧氯丙烷相关蛋白 1，一种肿瘤抑制蛋白 ) 失活突变是不同恶性肿瘤的特征。研究发现 [36]，IL-36γ 是 Nrf 2 的一个新的直接靶点，Nrf 2 可以通过 IL-36γ 自分泌及旁分泌方式促进角质形成细胞的增殖， IL-36γ 也是肝细胞 Nrf 2 的直接靶点，肝内 Nrf 2 的激活促进了该促炎细胞因子的表达，这可能有望应用于肝脏再生。
IL-36γ 表达的激活是对 Nrf 2 的一种快速反应，可能参与活化 Nrf 2 对炎症和细胞增殖的影响，对组织损伤可能有积极作用，并且促进慢性炎症反应，甚至可能有助于癌症的发展。未来，当Nrf 2 激活化合物在肿瘤病人中使用时，这一新的 Nrf 2-IL-36γ 轴或许可以作为参考。
2.4DC 及 IL-23
DC（树突状细胞）可通过 MAPK 和 NF-κB 依赖的 IL-18/ IL-18R 信号通路，诱导 IL-36γ 的表达 [16]，反过来，lL-36γ 可促进 MDDCs 成熟。L-36γ/IL-36R 信号还可通过 MyD 88 和 NF-κB 亚基 c-Rel/p50 信号通路，诱导 DC 表达 IL-23[7]。IL-23 可参与Th1/Th17 免疫以及抗原提呈细胞的调节 [37-39]，已被用于肿瘤免疫治疗临床试验中 [40]。上述研究提示，lL-36γ、DC 及 IL-23 之间相互关联，形成一个网络，具备激活、放大免疫反应的能力。
2.5 IL-17
上述研究机制均揭示了 lL-36γ 在抗肿瘤中的重要作用。不过，也有研究发现，IL-36γ 可刺激肿瘤相关巨噬细胞（TAMS）招募产生 IL-17 的细胞，而 IL-17 信号通路可导致 CSCC（皮肤鳞状细胞癌）角质形成细胞增殖和肿瘤形成 [41]。这似乎暗示 lL- 36γ 在肿瘤中有双重作用，存在许多未知领域，还需我们不断深入探索。
3 IL-36γ 与肿瘤
目前有比较多的证据支持 IL-36γ 在银屑病、炎症性肠病、肺炎等疾病中的重要性，即 IL-36γ 在促进炎症、免疫反应途径上，似乎可作为适应性免疫和固有免疫之间的桥梁，并有中心放大作用。如 IL-36γ 在银屑病的炎症恶性循环中起核心作用 [18, 31, 42-45]，并与炎症性肠病发病密切相关 [7]，在细菌性肺炎等疾病中可明显增强宿主防御机制 [46]。但对于 IL-36γ 在肿瘤中的作用，人们所了解 到的要少很多，正处于初期探索阶段。
3.1黑色素瘤、肺癌、乳腺癌
Wang X 等发现 IL-36γ 可以促进 1 型细胞毒性 T 淋巴细胞介导的抗肿瘤免疫反应，IL-36γ 的表达与黑色素瘤和肺癌的进展呈负相关，IL-36γ 在 B16 黑色素瘤、4T1 乳腺癌荷瘤小鼠体内均发挥了较强的抗肿瘤作用，在瘤体内，除 IFN-γ 表达上调外，还有肿瘤坏死因子 γ、颗粒酶 B、IL-17a、IL-23、IL-1b、IL-10[34]。
3.2肝癌
Scheiermann P 等研究发现 [17]，在原代小鼠肝细胞和人 Huh 7 肝癌细胞中 IL-1b/TNFα/IFNγ 对 IL-36γ 有上调作用，并且在APAP（对乙酰氨基酚）诱导的损伤肝组织中检测到 IL-36γ 的表达，提示除单核树突状细胞 / 吞噬细胞外，肝细胞也可能是炎症性肝损伤过程中 IL-36γ 的来源。IL-36R 蛋白在正常小鼠肝脏中几乎检测不到，但在小叶中央坏死的肝细胞（APAP 中毒的典型标志） 边缘出现。
IL-36γ 能有效诱导单个核吞噬细胞产生 IL-6[4,31]，而内源性 IL-6 在 APAP（对乙酰氨基酚）诱导的肝损伤中表现出保护 / 促再生作用 [47,48]。肝损伤后肝组织 IL-36γ 及其下游趋化因子靶点CCL 20 表达增强 [17]，CCL 20 的表达与中毒后期的再生相一致， IL-36Ra 可降低 APAP 小鼠肝 CCL 20 的表达，IL-36 Ra 同样增强了血清丙氨酸转氨酶的活性和晚期肝损伤，提示 IL-36γ 抑制后肝脏组织恢复受到干扰。那么，IL-36γ 在人 Huh 7 肝癌细胞中是否也表现出对肝细胞的保护 / 促再生作用，值得进一步研究。
3.3复发性呼吸道乳头状瘤病
复发性呼吸道乳头状瘤病（RRP）是由人类乳头状瘤病毒（HPV）6/11 型引起常见的良性喉部肿瘤，疗效有限，易复发，且有癌变的可能，其特点是持续 HPV 感染的适应性免疫反应的极化。DeVoti, James A 等研究发现，IL-36γmRNA 在重症呼吸道乳头状瘤中表达水平显著升高 [49]。随后发现，乳头状瘤中富含单核细胞源性朗格汉斯细胞（ILCs），IL-36γ 可诱导 ILCs 表达促炎细胞因子（IL-1，IL-6，TNF-α）和趋化因子（CCL20），但 RRP 患者的 ILCs 反应较对照组降低 [50]。
并发现由于 HPV 干扰了感染角质形成细胞中 IL-36γ 蛋白的释放，减少了常驻 ILCs 对乳头状瘤组织的反应，因此导致 ILCs 对IL-36γ 的促炎天然免疫反应存在缺陷，而这种缺陷的后果可能导致持续的人类乳头瘤病毒 (Hpv) 的感染 [50]。那么未来是否可以通过促进 RRP 角质形成细胞对 IL-36γ 的释放或阻断 Hpv 对 IL- 36γ 释放的干扰，而达到一定的抗肿瘤作用，需要我们深入探索。
3.4宫颈癌
宫颈癌是人类乳头瘤病毒（HPV）相关的最常见的恶性肿瘤。PawełŁaniewski 等研究发现，IL-36γ 与浸润性宫颈癌（ICC）高度相关，而与阴道微生物（VMB）的组成无关 [51]。Winkle S M 用Westernblot 分析发现 IL-36γ 是在人阴道和宫颈上皮细胞以及阴道和宫颈组织中生成的，并且人宫颈上皮细胞中 IL-36γ 的基础表 达显著高于阴道上皮 (P<0.001)[20]。IL-36γ 是一种在包括雌性生殖道在内的多种粘膜部位表达的促炎细胞因子，在损伤组织中起着“报警”的作用 [3,20]。PawełŁaniewski 等 [51] 使用人阴道三维上皮细胞模型的研究也发现，IL-36γ 是微生物损伤后上皮和免疫激活的驱动因子，可能在宿主防御入侵病原中起着至关重要的作用。那么，宫颈微环境中IL-36γ 的分泌增加是否为宿主抑制宫颈癌进展的一种防御机制， 目前尚不明确。
相反，在银屑病中，IL-36γ 可通过 Wnt/β-catenin 途径促进炎症反应 [52]，而这种途径在许多癌症中都有改变。其中 Wnt 信号通路在胚胎发育和成体组织内的自我恢复过程中起着重要的作用， 且具有抗炎和促炎作用，β-catenin 是 Wnt 信号通路激活的关键调节因子 [53]。那么，是否提示 IL-36γ 可能通过促进炎症的发生而促进宫颈癌的发生。因此，IL-36γ 对宫颈癌和其他妇科肿瘤的影响仍值得进一步研究。
3.5皮肤鳞状细胞癌
皮肤鳞状细胞癌 (CSCC) 是第二常见的非黑色素瘤皮肤癌，其危险因素已被广泛报道 [54,55]。其中，长期使用免疫抑制剂被报道为 CSCC 的高风险因素，尤其是在阳光照射的皮肤区域 [56]。另一方面，慢性炎症状态，如自身免疫性疾病，也可能是 CSCC 发生的危险因素 [57]。近期研究报道，IL-17 信号通路可导致 CSCC 角质形成细胞增殖和肿瘤形成。此外，一些临床报道提示 IL-17 可能与 CSCC 的发生有关 [58,59]。Yota Sato 等 [41] 发现，在肿瘤附近有大量 IL-17，此外，IL-17R在肿瘤细胞中的表达较明显，而在正常的角质形成细胞中则不明 显，Sato 等进一步发现，IL-36γ 可刺激皮肤鳞状细胞癌中肿瘤相关巨噬细胞（TAMS）招募产生 IL-17 的细胞。提示 IL-36γ/IL-17 轴可能参与 CSCC 角质形成细胞增殖和肿瘤形成。
有趣的是，[25] 最近的一项 Meta 分析揭示了 IL-36Ra 的肿瘤表达与癌症患者不良的临床预后之间的关系。在多种肿瘤组织的免疫抑制性肿瘤微环境 (TME) 中，IL-36Ra 在蛋白水平上似乎普遍表达，这似乎也揭示 IL-36 家族成员与恶性肿瘤有密切关联。
3.6小结
与 IL-36γ 在银屑病模型中所引起的病理性自身免疫所不同， 在抗肿瘤方面表现出非常可取的成果，使其可能成为肿瘤免疫治疗的新武器，但目前也有少数相反的研究结果，未来值得我们深入 探索 IL-36γ 在肿瘤性疾病中的作用机制。
4结语与展望
IL-36γ 细胞因子作为一种新型促炎细胞因子，在固有免疫和适应性免疫中均发挥着重要作用，参与了炎症性疾病及肿瘤的病 理生理过程。IL-36γ 在肿瘤免疫应答反应中的作用是复杂的，可以肯定的是，IL-36γ 具备增强 Th1、Tc1 细胞免疫反应的能力，可作用于多种免疫细胞，增强 / 扩大其免疫功能，尤其可诱导、增强IFN-γ 的分泌，因此具备潜在的抗肿瘤潜力。
未来随着我们不断深入的研究，终会对其有一个全面的认识， IL-36γ 可能成为治疗恶性肿瘤的一个新方向，并可为临床药物的研究及开发奠定理论基础。
参考文献
[1]Tripodi D, Conti F, Rosati M, et al. IL-36 a new member of the IL-1 family cytokines[J]. J Biol Regul Homeost Agents, 2012,26(1):7-14.
[2]Lian L H, Milora K A, Manupipatpong K K, et al. The double-stranded RNA analogue polyinosinic-polycytidylic acid induces keratinocyte pyroptosis and release of IL-36gamma[J]. J Invest Dermatol, 2012,132(5):1346-1353.
[3]Gresnigt M S, van de Veerdonk F L. Biology of IL-36 cytokines and their role in disease[J]. Semin Immunol, 2013,25(6):458-465.
[4]Foster A M, Baliwag J, Chen C S, et al. IL-36 promotes myeloid cell infiltration, activation, and inflammatory activity in skin[J]. J Immunol, 2014,192(12):6053-6061.
[5]Vigne S, Palmer G, Martin P, et al. IL-36 signaling amplifies Th1 responses by enhancing proliferation and Th1 polarization of naive CD4+ T cells[J]. Blood, 2012,120(17):3478-3487.
[6]Gabay C, Lamacchia C, Palmer G. IL-1 pathways in inflammation and human diseases[J]. Nat RevRheumatol, 2010,6(4):232-241.
[7]Ngo V L, Abo H, Maxim E, et al. A cytokine network involving IL-36gamma, IL-23, and IL-22 promotesantimicrobial defense and recovery from intestinal barrier damage[J]. Proc Natl Acad Sci U S A,2018,115(22):5076-5085.
[8]Busfield S J, Comrack C A, Yu G, et al. Identification and gene organization of three novel members of the IL-1 family on human chromosome 2[J]. Genomics, 2000,66(2):213-216.
[9]Dinarello C, Arend W, Sims J, et al. IL-1 family nomenclature[J]. Nat Immunol, 2010,11(11):973.
[10]Boraschi D, Lucchesi D, Hainzl S, et al. IL-37: a new anti-inflammatory cytokine of the IL-1 family[J]. Eur Cytokine Netw, 2011,22(3):127-147.
[11]Kumar S, McDonnell P C, Lehr R, et al. Identification and initial characterization of four novel members of the interleukin-1 family[J]. J Biol Chem, 2000,275(14):10308-10314.
[12]Dunn E, Sims J E, Nicklin M J, et al. Annotating genes with potential roles in the immune system: six new members of the IL-1 family[J]. Trends Immunol, 2001,22(10):533-536.
[13]Smith D E, Renshaw B R, Ketchem R R, et al. Four new members expand the interleukin-1 superfamily[J]. J Biol Chem, 2000,275(2):1169-1175.
[14]Towne J E, Renshaw B R, Douangpanya J, et al. Interleukin-36 (IL-
36) ligands require processing for full agonist (IL-36alpha, IL-36beta,and IL-36gamma) or antagonist (IL-36Ra) activity[J]. J Biol Chem, 2011,286(49):42594-42602.
[15]Clancy D M, Henry C M, Davidovich P B, et al. Production of biologically active IL-36 family cytokines through insertion of N-terminal caspase cleavage motifs[J]. FEBS Open Bio, 2016,6(4):338-348.
[16]Bachmann M, Scheiermann P, Hardle L, et al. IL-36gamma/IL-1F9, an innate T-bet target in myeloid cells[J]. J Biol Chem, 2012,287(50):41684- 41696.
[17]Scheiermann P, Bachmann M, Hardle L, et al. Application of IL-36 receptor antagonist weakens CCL20 expression and impairs recovery in the late phase of murine acetaminophen-induced liver injury[J]. Sci Rep, 2015,5:8521.
[18]Towne, Jennifer, Garka, et al. Interleukin (IL)-1F6, IL-1F8, and IL-1F9 signal through IL-1Rrp2 and IL-1RAcP to activate the pathway leading to NF-kappaB and MAPKs[J]. J Biol Chem, 2004,279(14):13677-13688.
[19]Barksby H E, Nile C J, Jaedicke K M, et al. Differential expression of immunoregulatory genes in monocytes in response to Porphyromonas gingivalis and Escherichia coli lipopolysaccharide[J]. Clin Exp Immunol, 2009,156(3):479-487.
[20]Winkle S M, Throop A L, Herbst-Kralovetz M M. IL-36gamma Augments Host Defense and Immune Responses in Human Female Reproductive Tract Epithelial Cells[J]. Front Microbiol, 2016,7:955.
[21]Medina-Contreras O, Harusato A, Nishio H, et al. Cutting Edge: IL- 36 Receptor Promotes Resolution ofIntestinal Damage[J]. J Immunol, 2016,196(1):34-38.
[22]Mutamba S, Allison A, Mahida Y, et al. Expression of IL-1Rrp2 by human myelomonocytic cells is unique to DCs and facilitates DC maturation by IL- 1F8 and IL-1F9[J]. Eur J Immunol, 2012,42(3):607-617.
[23]Born T L, Smith D E, Garka K E, et al. Identification and characterization of two members of a novel class of the interleukin-1 receptor (IL-1R) family,Delineation Of a new class of IL-1R-related proteins based on signaling[J]. J Biol Chem, 2000,275(52):41528.
[24]van de Veerdonk F L, Netea M G. New Insights in the Immunobiology of IL-1 Family Members[J]. Front Immunol, 2013,4:167.
[25]Lv Z, Fan J, Zhang X, et al. Integrative genomic analysis of interleukin- 36RN and its prognostic value in cancer[J]. Mol Med Rep, 2016,13(2):1404- 1412.
[26]Block M S, Vierkant R A, Rambau P F, et al. MyD88 and TLR4 Expression in Epithelial Ovarian Cancer[J]. Mayo Clin Proc, 2018,93(3):307-320.
[27]Lu B, Di W, Lian R, et al. The expression and clinical significance of MyD88 in laryngeal cancer[J]. Lin Chung Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi, 2015,29(16):1477-1479.
[28]Weber A, Cardona G Y, Cinar O, et al. Oncogenic MYD88 mutations in lymphoma: novel insights and therapeutic possibilities[J]. Cancer Immunol Immunother, 2018,67(11):1797-1807.
[29]Blumberg H, Dinh H, Trueblood E S, et al. Opposing activities of two novel members of the IL-1 ligand family regulate skin inflammation[J]. J Exp Med, 2007,204(11):2603-2614.
[30]Johnston A, Xing X, Guzman A M, et al. IL-1F5, -F6, -F8, and -F9: a novel IL-1 family signaling system that is active in psoriasis and promotes keratinocyte antimicrobial peptide expression[J]. J Immunol, 2011,186(4):2613-2622.
[31]Vigne S, Palmer G, Lamacchia C, et al. IL-36R ligands are potent regulators of dendritic and T cells[J]. Blood, 2011,118(22):5813-5823.
[32]Chen L, Taylor J L, Sabins N C, et al. Extranodal induction of therapeutic immunity in the tumor microenvironment after intratumoral delivery of Tbet gene-modified dendritic cells[J]. Cancer Gene Ther, 2013,20(8):469- 477.
[33]Weinstein A M, Chen L, Brzana E A, et al. Tbet and IL-36gamma cooperate in therapeutic DC-mediated promotion of ectopic lymphoid organogenesis in the tumor microenvironment[J]. Oncoimmunology, 2017,6(6):1322238.
[34]Wang X, Zhao X, Feng C, et al. IL-36gamma Transforms the Tumor Microenvironment and Promotes Type 1 Lymphocyte-Mediated Antitumor Immune Responses[J]. Cancer Cell, 2015,28(3):296-306.
[35]吕全省 , 马静姝 , 古彦铮 , 等 . IL-36γ 促进人 CD8+T 淋巴细胞细胞因子的分泌 [J]. 江苏大学学报 ( 医学版 ), 2016(3):193-198.
[36]Kurinna S, Muzumdar S, Kohler U A, et al. Autocrine and Paracrine Regulation of Keratinocyte Proliferation through a Novel Nrf2-IL-36gamma Pathway[J]. J Immunol, 2016,196(11):4663-4670.
[37]Ha S J, Kim D J, Baek K H, et al. IL-23 induces stronger sustained CTL and Th1 immune responses than IL-12 in hepatitis C virus envelope protein 2 DNA immunization[J]. J Immunol, 2004,172(1):525-531.
[38]Imamura E, Taguchi K, Sasaki-Iwaoka H, et al. Anti-IL-23 receptor monoclonal antibody prevents CD4(+) T cell-mediated colitis in association with decreased systemic Th1 and Th17 responses[J]. Eur J Pharmacol,
2018,824:163-169.
[39]Gee K, Guzzo C, Che M N, et al. The IL-12 family of cytokines in infection, inflammation and autoimmune disorders[J]. Inflamm Allergy Drug Targets, 2009,8(1):40-52.
[40]Frederick J P, Bai A, Hewitt S, et al. Abstract 1607: Durable efficacy and anti- cancer immunity following intratumoral administration of messenger RNAs encoding IL-36γ, IL-23 and OX40L[J]. Cancer Research, 2017(13):1607.
[41]Sato Y, Fujimura T, Kambayashi Y, et al. Recurrent Multiple Squamous Cell Carcinomas on the Scalp in a Patient with Juvenile Dermatomyositis[J]. Case Rep Oncol, 2017,10(1):106-111.
[42]DErme A M, Wilsmann-Theis D, Wagenpfeil J, et al. IL-36γ (IL-1F9) Is a Biomarker for Psoriasis Skin Lesions[J]. Journal of Investigative Dermatology, 2015(No.4):1025-1032.
[43]Boraschi D, Tagliabue A. The interleukin-1 receptor family[J]. Semin Immunol, 2013,25(6):394-407.
[44]Lowes M A, Russell C B, Martin D A, et al. The IL-23/T17 pathogenic axis in psoriasis is amplified by keratinocyte responses[J]. Trends Immunol, 2013,34(4):174-181.
[45]Balato A, Mattii M, Caiazzo G, et al. IL-36gamma Is Involved in Psoriasis and Allergic Contact Dermatitis[J]. J Invest Dermatol, 2016,136(7):1520- 1523.
[46]Kovach M A, Singer B, Martinez-Colon G, et al. IL-36gamma is a crucial proximal component of protective type-1-mediated lung mucosal immunity in Gram-positive and -negative bacterial pneumonia[J]. Mucosal Immunol, 2017,10(5):1320-1334.
[47]James L P, Lamps L W, McCullough S, et al. Interleukin 6 and hepatocyte regeneration in acetaminophen toxicity in the mouse[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2003,309(4):857-863.
[48]Masubuchi Y, Bourdi M, Reilly T P, et al. Role of interleukin-6 in hepatic heat shock protein expression and protection against acetaminophen-induced liver disease[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2003,304(1):207-212.
[49]DeVoti J A, Rosenthal D W, Wu R, et al. Immune dysregulation and tumor-associated gene changes in recurrent respiratory papillomatosis: a paired microarray analysis[J]. Mol Med, 2008,14(9-10):608-617.
[50]DeVoti J, Hatam L, Lucs A, et al. Decreased Langerhans cell responses to IL-36gamma: altered innate immunity in patients with recurrent respiratory papillomatosis[J]. Mol Med, 2014,20:372-380.
[51]Laniewski P, Barnes D, Goulder A, et al. Linking cervicovaginal immune signatures, HPV and microbiota composition in cervical carcinogenesis in non-Hispanic and Hispanic women[J]. Sci Rep, 2018,8(1):7593.
[52]Wang W, Yu X, Wu C, et al. IL-36gamma inhibits differentiation and induces inflammation of keratinocyte via Wnt signaling pathway in psoriasis[J]. Int J Med Sci, 2017,14(10):1002-1007.
[53]Ma B, Hottiger M O. Crosstalk between Wnt/beta-Catenin and NF-kappaB Signaling Pathway during Inflammation[J]. Front Immunol, 2016,7:378.
[54]Thompson A K, Kelley B F, Prokop L J, et al. Risk Factors for Cutaneous Squamous Cell Carcinoma Recurrence, Metastasis, and Disease-Specific Death: A Systematic Review and Meta-analysis[J]. JAMA Dermatol, 2016,152(4):419-428.
[55]Cheng J, Yan S. Prognostic variables in high-risk cutaneous squamous cell carcinoma: a review[J]. J Cutan Pathol, 2016,43(11):994-1004.
[56]Kasiske B L, Snyder J J, Gilbertson D T, et al. Cancer after kidney transplantation in the United States[J]. Am J Transplant, 2004,4(6):905-913.
[57]Drake A L, Walling H W. Variations in presentation of squamous cell carcinoma in situ (Bowen’s disease) in immunocompromised patients[J]. J Am Acad Dermatol, 2008,59(1):68-71.
[58]Mayama H, Fujimura T, Asano M, et al. Squamous cell carcinoma arising from Keratitis-ichthyosis-deafness syndrome[J]. Acta Derm Venereol, 2013,93(5):583-584.
[59]Tsukada A, Fujimura T, Furudate S, et al. Cutaneous squamous cell carcinoma developing from recessive dystrophic epidermolysis bullosa: a case report and an immunohistochemical study[J]. Case Rep Dermatol, 2012,4(3):197-201.
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