SCI论文（www.lunwensci.com）:
摘要：动脉粥样硬化导致的血栓形成事件，是全世界每年死亡的主要原因。高同型半胱氨酸血症（HHcy）即可能是动脉硬化患者早期动脉恶化和严重程度的独立危险因素。既往研究表明同型半胱氨酸（Hcy）水平可能与心脑血管风险呈正相关。早期控制同型半胱氨酸水平有助于延迟动脉粥样硬化的发生发展，减少心血管不良事件。
关键词：同型半胱氨酸；冠状动脉粥样硬化；颈动脉粥样硬化；肾动脉粥样硬化；外周动脉粥样硬化
本文引用格式：李晓，于赛华.同型半胱氨酸在心血管疾病中的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(98):62-64.
Research Progress of Homocysteine in Cardiovascular Diseases
LI Xiao,YU Sai-hua*
(Internal Medicine-Cardiovascular Department,Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University,Hohhot Inner Mongolia)ABSTRACT:Thrombosis events caused by atherosclerosis are the leading cause of death worldwide each year.Hyperhomocys-teinemia may be an independent risk factor for early arterial deterioration and severity in patients with arteriosclerosis.Previous studies have shown that h-type hypertension may be positively correlated with cardiovascular and cerebrovascular risk.Early control of h-type hypertension can delay the development of atherosclerosis and reduce cardiovascular adverse events.
KEY WORDS:Homocysteinemia;Coronary atherosclerosis;Carotid atherosclerosis;Renal atherosclerosis;Peripheral atherosclerosis
0引言
动脉粥样硬化是一种多因素疾病，是威胁人类健康主要问题之一，可导致高发病率和死亡率。尽管动脉粥样硬化治疗方案取得了进展，但预防仍然是减少对个人和公共健康影响的有效方案。炎症、免疫反应、氧化损伤之间的相互作用是高同型半胱氨酸血症造成动脉粥样硬化的原因。早在1969年，McCully就将重度的HHcy与动脉粥样硬化和血栓形成联系起来[1]。随后的研究表明，轻至中度升高的Hcy与冠状动脉，颈动脉和外周血管疾病之间存在关联[2-3]。降低同型半胱氨酸，减少心血管事件发生显得尤为重要。
1Hcy的概念
1933年，Vincent du Vigneaud首次从膀胱结石中分离出来血浆高半胱氨酸，其是一种非必需的氨基酸，其水平＞10μmol/l定义为高同型半胱氨酸血症。1969年，一位哈佛大学病理学家Kilmer McCully报道，两名儿童患有高胱氨酸尿症是一种遗传性疾病，其特征是由于尿液中存在严重的HHcy（>100μmol/l），显示出血管病变。在这些儿童中，一名2个月大的男孩患有动脉硬化晚期，与老年晚期心血管疾病患者的动脉硬化非常相似。另一名8岁儿童死于与颈动脉动脉硬化相关的中风。这些表现出血浆同型半胱氨酸升高是早期血管疾病的潜在原因。1976年一项包括25名患有冠状动脉疾病的患者和22名具有正常冠状动脉造影的对照受试者研究显示，首先发现患者中甲硫氨酸（Met）代谢异常导致同型半胱氨酸水平升高。迄今为止，来自病例对照队列研究和荟萃分析的大量数据支持HHcy与一系列血管疾病的关联，包括高血压，缺血性中风，主动脉瘤和夹层，冠心病，冠状动脉钙化，血管痴呆和颈动脉夹层。因为HHcy也被认为是这些疾病的危险因素。
2Hcy的生理机制
Hcy是一种含硫的氨基酸。主要有两种代谢途径，甲基化途径及转硫酶途径，其涉及到的关键酶是亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）、蛋氨酸合酶（MTR）及β-胱硫醚合成酶（CBS），由于其代谢失衡导致血浆同型半胱氨酸在体内蓄积，导致高同型半胱氨酸血症（HHy）即Hcy＞10μmol/L，使其致病性升高，是各种血管疾病的独立危险因素，例如动脉粥样硬化，高血压，血管钙化。Hcy受遗传、营养、年龄、性别、疾病、药物、生活习惯等因素影响，HHcy可能由参与Hcy代谢的酶的遗传缺陷引起，其中最常见的是MTHFR C677T。MTHFR基因突变导致MTHFR酶缺乏，低血浆叶酸水平，高同型半胱氨酸血症和某些疾病，如心血管疾病，妊娠并发症，神经缺陷和几种癌症。
3Hcy与高血压
高血压是指对动脉血流的全身性抵抗力增加，最终导致动脉血压升高，而动脉血压升高是心血管疾病的众所周知的危险因素。尽管人们公认该疾病本质上是多因素的，并且任何可改变血管特性和（或）渗透调节和血液动力学的因素均可导致高血压[4]。研究发现，HHcy是一种维持血管完整性和肾功能血管内皮细胞和平滑肌细胞非常重要的因素之一。Hcy与舒张压和收缩压都呈正相关。如果Hcy浓度增加5μmol/L，男性的舒张压和收缩压分别增加0.5和0.7mmHg[5]。在女性的情况下，Hcy和血压的相关性更强，舒张压和收缩压分别增加0.7和1.2mmHg[5]。
4Hcy与动脉粥样硬化。
①诱导N-同型半胱氨酸化：N-同型半胱氨酸化修饰的蛋白质可以充当新抗原，引发炎症反应的激活，炎症反应是动脉粥样硬化的关键反应。血管内皮细胞表面的N-同型半胱氨酸化被特异性抗体识别，这种新抗原-自身抗体相互作用导致巨噬细胞的活化，这成为血管内皮反复损伤的原因。②氧化应激：Hcy可能诱导的机制：Hcy自氧化；抑制细胞中抗氧化剂酶的活性；从内皮表面破坏细胞外超氧化物歧化酶；激活NADPH氧化酶的活化；一氧化氮合酶（NOS）依赖性产生超氧阴离子。不同的研究表明，氧化还原反应可能是HHcy在动物中发生动脉粥样硬化，血管肥厚和血栓形成的关键因素[6]。③调控细胞甲基化：同型半胱氨酸通过p66shc启动子中特定CpG二核苷酸的低甲基化上调p66shc表达，导致DNA低甲基化，这种机制在同型半胱氨酸诱导的内皮细胞功能障碍中有重要作用[7]。
4.1Hcy与冠状动脉粥样硬化
Hcy通过增加促血栓形成因子XII和V以及降低抗血栓形成因子以及内皮源性一氧化氮来加速动脉粥样硬化；直接导致内皮细胞损伤，使平滑肌细胞增生，导致血管闭塞或狭窄。血浆同型半胱氨酸水平升高提高心脏病发病率。2007年3月至2013年10月进行了一项大型前瞻性研究[8]，发现同型半胱氨酸水平升高与冠状动脉疾病呈正相关，并得出结论：同型半胱氨酸是冠状动脉疾病的独立危险因素。Shenov等[9]表明，同型半胱氨酸与早期动脉粥样硬化启动子有关，CAD（冠状动脉疾病）患者的空腹同型半胱氨酸水平显著高于无冠心病患者（P<0.001），同型半胱氨酸水平也与冠状动脉疾病的严重程度显著相关（P<0.001)。
4.2Hcy与颈动脉粥样硬化
Hcy通过氧化应激，内皮功能受损和脂质代谢改变，促进动脉粥样硬化斑块的形成以及增加血栓形成。HHcy伴高血压使发生早期颈动脉粥样硬化和心脑血管事件的风险要高得多[10-11]。Hu等[12]发现HHcy伴高血压患者的颈动脉结构和功能损害更严重，炎症因子显著高于高血压患者。Zhang等[13]发现，HHcy伴高血压可能会增加早期颈动脉粥样硬化程度，与同型半胱氨酸水平升高和正常血压相比，颈动脉内膜中层厚度增加的比值比（ORs）为1.67（95％CI 1.15-2.42），双侧斑块的比值比为2.48（95％CI 1.54-3.99）。
4.3Hcy与肾动脉粥样硬化
大量的Hcy在肾脏中被代谢，使其成为调节这种氨基酸的关键器官，HHcy成为肾脏损害的风险指标。Hcy水平与肾小球滤过率呈负相关，终末期肾病中HHcy的患病率为85-100％[14]。增加氧化应激并导致内皮细胞受损如Hcy增加神经酰胺的产生来激活NADH/NADPH氧化酶，导致活性氧（ROS）形成，如大鼠肾小球系膜细胞所证实[15]。Ang-II诱导的高血压通过降低肾血流量，肾小球滤过率以及降低CBS和胱硫醚γ-裂解酶（CSE)的水平而导致肾损伤。血管紧张素II（Ang-II）介导的内皮损伤可能影响CSE和3-巯基丙酮酸硫转移酶（3MST），导致HHcy和硫化氢（H2S）的产生减少[16]，H2S是一种强抗氧化剂和血管舒张分子，影响肾血管重建，导致慢性肾损伤。
4.4Hcy与外周动脉粥样硬化
全世界有超过200万人患有外周动脉疾病（PAD）[17]，PAD患者的不良肢体结局发生率，如症状恶化，外周血运重建和缺血性截肢，4年内为26.2％[18]。PAD最常见的原因是动脉粥样硬化，这意味着PAD的危险因素与其他动脉粥样硬化血管疾病相似。同型半胱氨酸化及同型半胱氨酸硫内酯会对血管内皮细胞产生氧化损伤，并增加血管平滑肌细胞的增殖。Dan Rong等[19]研究发现患有HHcy的受试者患PAD的风险比具有正常Hcy水平的受试者高1.64倍。与Hcy水平增加1μmol/L相关的PAD风险增加3％。进一步证实了HHcy和PAD之间的关系。Aboyans等[20]、和泰勒等[21]检测了Hcy和PAD进展，两项研究均未发现同型半胱氨酸水平与PAD进展之间存在关联。
5Hcy的降低治疗
5.1补充叶酸、维生素B
由于人体内叶酸和维生素B含量低导致HHcy，膳食补充叶酸和维生素B可能有利于降低血浆中的同型半胱氨酸，改善HHcy相关的血管疾病。补充叶酸与减少颈动脉粥样硬化的进展有关。进一步的临床试验还表明，降低同型半胱氨酸与补充叶酸和维生素B可降低卒中风险。然而，一些临床试验未显示通过补充叶酸和维生素B来降低血浆同型半胱氨酸对血管疾病患者发生重大心血管事件风险的有益作用。研究发现，叶酸可改善内皮功能而不降低同型半胱氨酸，提示其对内皮功能的影响可能与它的抗炎，抗氧化和抗凋亡特性有关[22]。Doshi等[23]通研究发现，通过叶酸摄入前后的流介导扩散FMD）测量，研究了叶酸对CAD患者内皮功能的直接影响，在与叶酸血药浓度平行的同时，FMD在2h有所改善，而同型半胱氨酸血药浓度没有明显变化。这些数据表明，叶酸可通过很大程度上独立于高半胱氨酸的机制来急性改善CAD的内皮功能。研究表明，高剂量叶酸（5mg/天）可改善CAD患者的内皮功能，且其作用与高半胱氨酸水平无关[23]。Righetti等在一项针对81名慢性血液透析患者为期一年的随机对照试验中发现，与安慰剂相比，叶酸治疗无生存优势，只有12％接受治疗的患者达到了同型半胱氨酸正常血浆水平[24]。
5.2阿托伐他汀
与降低肾移植患者中同型半胱氨酸水平之间存在关联，这意味着阿托伐他汀可用作降低同型半胱氨酸的疗法，尤其是饮食叶酸强化的地区。其被广泛用于降低血清胆固醇水平，并且已发现其在体外和体内均可预防HHcy诱导的内皮细胞中的氧化应激。
5.3抗氧化活性保护
由于氧化应激是介导同型半胱氨酸诱导的血管损伤的主要机制，因此几种天然化学物质或已知药物通过其抗氧化活性保护免受同型半胱氨酸诱导的损伤。为II型糖尿病开发的PPAR激动剂罗格列酮通过抑制大鼠中HHcy诱导的氧化应激来改善内皮细胞（EC）功能障碍[25]。红景天是红景天的活性成分，通过减少氧化应激减弱同型半胱氨酸诱导的EC功能障碍[26]。金雀异黄素是一种大豆异黄酮，通过下调抗氧化途径阻断人类EC中同型半胱氨酸诱导的致病性改变[27]。橙皮黄酮通过阻断Wistar大鼠的氧化应激，EC功能障碍和神经毒性来预防高Met饮食诱导的HHcy[28]。黄芪汤是一种传统的中药配方，其成分具有抗氧化作用，通过抗氧化机制缓解HHcy引起的EC功能障碍[29]。α-硫辛酸，一种含二硫化物的化合物，可以清除活性氧，抑制自由基的形成和螯合金属离子，维持细胞稳态。因此，α-硫辛酸抑制高半胱氨酸诱导的氧化并减少EC凋亡和炎症[30]。土耳其蜂胶是一种天然产品，通过降低HHcy诱导的活性氧过量产生和脂质过氧化水平来保护人体EC免受HHcy诱导的细胞凋亡[31]。依那普利是一种广泛使用的血管紧张素转化酶抑制剂，可有效抑制大鼠高蛋氨酸饮食诱导的主动脉活性氧产生[32]。
6结语
HHcy通过各种途径发挥其对血管损伤的致病作用，包括氧化应激，氧化应激，表观遗传调节和蛋白质同型半胱氨酸化。迄今为止，HHcy的治疗主要集中在通过膳食补充叶酸和维生素B来降低血浆同型半胱氨酸。然而，许多体外和体内研究已经证明许多天然化学物质或已建立的药物对同型半胱氨酸诱导的血管损伤具有保护作用。需要进一步的动物研究和临床试验来证实这些潜在的治疗应用。
参考文献
[1]McCully KS.Homocysteine and the pathogenesis of atherosclerosis[J].Expert Rev Clin Pharmacol,2015,211-9.
[2]Ganguly P,Alam SF.Role of homocysteine in the development of cardiovas-cular diseas[J].Nutrition journal,2015;14:6.
[3]Wang C,Han L,Wu Q,et al.Association between homocysteine and incidence of ischemic stroke in subjects with essential hypertension:a matched case-control study[J].Clin Exp Hypertens,2015,37:557-62.
[4]Trott DW,Thabet SR,Kirabo A,et al.Oligoclonal CD8+T cells play a critical role in the development of hypertension[J].Hypertension,2014,64(5):1108-1115.
[5]Lim U,Cassano PA.Homocysteine and blood pressure in the third national health and nutrition examination survey,1988-1994[J].Oxford Journals:Am J Epidemiol,2002,156:1105-13.
[6]Timkova V.,Tatarkova Z.,Lehotsky J.,et al.Effects of mild hyperhomocystei-nemia on electron transport chain complexes,oxidative stress,and protein ex-pression in rat cardiac mitochondria[J].Biochem,2016,411:261-270.
[7]Loscalzo J,Handy DE.Epigenetic modifications:basic mechanisms and role in cardiovascular disease(2013 Grover Conference Series)[J].Pulm Circ,2014,4(2):169-74.
[8]Schaffer A,Verdoia M,Cassetti E,et al..Relationship between homocysteine and coronary artery disease:results from a large prospective cohort study[J].Thromb Res,2014,134:288-93.
[9]Shenov V,Mehendale V,Prabhu K,et al.Correlation of serum homocysteine levels with the severity of coronary artery disease[J].Ind J Clin Bio-chem,2014,29(3):339-44.
[10]Chen Z,Wang F,Zheng Y,et al.H-type hypertension is an important risk factor of carotid atherosclerotic plaques[J].Clin Exp Hypertens,2016,38:424-428.
[11]Zhang Z,Fang X,Hua Y,et al.Combined effect of Hyperhomocysteinemia and hypertension on the presence of early carotid artery atherosclerosis[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2016,25:1254-1262.
[12]Hu Z,Hou QZ,Zhao S,et al.Structural and functional changes of the carotid artery and their relationship with subclinical inflammation in patients with H-type hypertension[J].Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao,2012,32:1175-8.
[13]Zhang Z,Fang X,Hua Y,et al.Combined effect of Hyperhomocysteinemia and hypertension on the presence of early carotid artery atherosclero-sis[J].Stroke Cerebrovasc Dis,2016,25:1254-1262.
[14]Fowkes FG,et al.Comp global estimates of prevalence and risk factors for peripheral artery disease in 2000 and 2010:a systematic review and analy-sis[J].Lancet,2013,382(9901):1329-40.
[15]Kumbhani DJ,et al.Statin therapy and long-term adverse limb outcomes in patients with peripheral artery disease:insights from the REACH regi-stry[J].Eur Heart,2014,35(41):2864-72.
[16]Sen U,Mishra PK,Tyagi N,Tyagi SC.Homocysteine to hydrogen sulfide or hypertension.Cell biochemistry and biophysics[J].,2010,57(2-3):49-58.
[17]Fowkes FG,et al.Comp global estimates of prevalence and risk factors for peripheral artery disease in 2000 and 2010:a systematic review and analy-sis[J].Lancet,2013,382(9901):1329-40.
[18]Kumbhani DJ,et al.Statin therapy and long-term adverse limb outcomes in patients with peripheral artery disease:insights from the REACH regi-stry[J].Eur Heart,2014,35(41):2864-72.
[19]Dan Rong,et al.Hyperhomocysteinaemia is an independent risk factor for peripheral arterial disease in a Chinese Han population[J].Atherosclerosis,2017,263:205-210.
[20]Aboyans V,et al.Risk factors for progression of peripheral arterial disease in large and small vessels[J].Circulation.,2006,113(22):2623-9.
[21]Taylor LJ,et al.The association of elevated plasma homocyst(e)ine with pro-gression of symptomatic peripheral arterial disease[J].Vasc Surg,1991,13(1):128-36.
[22]Bhattacharjee A.,Prasad S.K.,Pal S.,et al.Synergistic protective effect of folic acid and vitamin B12 against nicotine-induced oxidative stress and apoptosis in pancreatic islets of the rat[J].Pharm,2016,54:433-444.
[23]Doshi S.N.,McDowell I.F.,Moat S.J.,et al.Folic Acid Improves Endothelial Function in Coronary Artery Disease via Mechanisms Largely Independent of Homocysteine Lowering[J].Circulation,2002,105:22-26.
[24]Righetti M.,Ferrario G.M.,Milani S.,et al.Effects of folic acid treatment on homocysteine levels and vascular disease in hemodialysis patients[J].Med.Sci.Monit,2003,9:19-24.
[25]Jia F,Wu C,Chen Z,Lu G,Sun J.Atorvastatin attenuates atherosclerotic plaque destabilization by inhibiting endoplasmic reticulum stress in hyperhomocys-teinemic mice[J].Mol Med Rep,2016,13:3574-3580.
[26]Leung SB,Zhang H,Lau CW,Huang Y,Lin Z.Salidroside improves homo-cysteine‐induced endothelial dysfunction by reducing oxidative stress[J].Evid Based Complement Alternat Med,2013:679635.
[27]Han S,Wu H,Li W,Gao P.Protective effects of genistein in homocyste-ine‐induced endothelial cell inflammatory injury[J].Mol Cell Bio-chem,2015,403:43-49.
[28]Hemanth Kumar B,Dinesh Kumar B,Diwan PV.Hesperidin,a citrus flavono-id,protects against l‐methionine‐induced hyperhomocysteinemia by abroga-tion of oxidative stress,endothelial dysfunction and neurotoxicity in Wistar rats[J].Pharm Biol,2017,55:146-155.
[29]Chu S,Mao XD,Wang L,Peng W.Effects of Huang Qi decoction on endo-thelial dysfunction induced by homocysteine[J].Evid Based Complement Al-ternat Med,2016,7272694.
[30]Hu H,Wang C,Jin Y,et al.Alpha‐lipoic acid defends homocysteine‐induced endoplasmic reticulum and oxidative stress in HAECs[J].Biomed Pharma-cother,2016,80:63-72.
[31]Feng J,Lu S,Ding Y,et al.Homocysteine activates T cells by enhancing en-doplasmic reticulum‐mitochondria coupling and increasing mitochondrial respiration[J].Protein Cell,2016,7:391-402.
[32]Zhou Y,Zhao L,Zhang Z,Lu X.Protective effect of enalapril against methio-nine‐enriched diet‐induced hypertension:role of endoplasmic reticulum and oxidative stress[J].Biomed Res Int,2015:724876.
关注SCI论文创作发表，寻求SCI论文修改润色、SCI论文代发表等服务支撑，请锁定SCI论文网！ 文章出自SCI论文网转载请注明出处：https://www.lunwensci.com/yixuelunwen/26312.html
