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摘要：胡黄连苷-Ⅱ作为玄参科植物胡黄连根茎主要药用成分-环烯醚菇类的主要有效成分，国内外许多学者对其进行了大量研究，并取得许多成果。本文总结了胡黄连苷-Ⅱ对大脑、心脏、肝脏、肾脏、肺的保护作用及其作用途径，并对其今后发展进行了展望。
关键词：胡黄连苷-Ⅱ；脏器保护；研究进展
本文引用格式：刘雪青,孔立,任英莉.胡黄连苷-II对各脏器保护作用的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(96):118-119,122.
Research Progress of Protective Effect of Picroside-ii on Organs
LIU Xue-qing1,KONG Li*,REN Ying-li2,MENG Xian-qing 2,CHEN Jin-di2,SHEN Yang2,ZHANG Zhao-rui2
(1 Shandong University of traditional Chinese Medicine,Jinan Shandong;2 Affiliated Hospital of Shandong University of traditional Chinese Medicine,Jinan Shandong)
ABSTRACT:Picroside-Ⅱis used as the main medicinal ingredient of rhizome of rhizoma coptidis in the family of radix scrophulariaceae-the main effective ingredient of cycloenether mushrooms,many scholars at home and abroad to a lot of work on it,and obtained many achievements.This article summarizes the picroside-Ⅱon the brain,heart,liver,kidney,lung protection function and function way,and its future development was prospected.
KEY WORDS:Picroside-Ⅱ;Viscera protection;Research Progress
0引言
胡黄连为玄参科多年生草本植物，药用部位为根茎，待其在地上部分枯萎时采挖，去净泥杂及地上部分，洗净，晒干而成[1]。现代中药药理表明，西藏胡黄连主要含有环烯醚萜苷类、酚甙类、葫芦素类三大类成分及少量的D-甘露醇和芳香酸，环烯醚萜苷类作为胡黄连的主要有效成分之一，其主要活性成分为胡黄连苷Ⅰ~Ⅲ，而胡黄连苷-Ⅱ具有多脏器保护作用。本文针对胡黄连苷-Ⅱ的脏器保护作用及机制展开综述。
1体内代谢动力学
胡黄连苷-Ⅱ亲水性强，胃肠道吸收少，在胃肠道中容易水解，主要经胆汁和尿液排泄[2]。胡黄连苷-Ⅱ可能存在肝肠循环，因其经消化道吸收的消除半衰期明显高于静脉给药[3]。将胡黄连苷-Ⅱ静注于大鼠体内后，药物的代谢属于线性动力学，狗静脉注射药物后，平均滞留时间、清除率、消除半衰期、稳态评价分布体积均和剂量无关，且药-时曲线符合二室模型[4]。
2脏器保护作用
2.1对大脑的保护作用
研究发现胡黄连苷-Ⅱ对大脑缺血以及缺血再灌注损伤均有神经保护作用。胡黄连苷-Ⅱ对缺血后不同时间窗的颅脑损伤表现出不同的保护作用，通过不同实验方法研究胡黄连苷-Ⅱ对大脑保护作用的不同机制，总结了胡黄连苷-Ⅱ的佳治疗时间窗和剂量为脑缺血1.5~2.0 h，腹腔注射10~20 mg/kg。
2.1.1胡黄连苷-Ⅱ对脑缺血的保护作用
缺血性脑卒中可导致大面积损伤，是引起死亡和残疾的主要原因[5]。研究证明，胡黄连苷-Ⅱ具有抗氧化、抗炎、减轻脑水肿、抑制神经细胞凋亡、促进神经营养因子表达等神经保护作用[6-8]。胡黄连苷-Ⅱ可能抑制神经细胞凋亡，改善缺血区脑组织的形态结构，促进大鼠神经行为功能恢复[9]。激活ERK1/2通路是脑缺血损伤后来介导神经细胞凋亡和炎症反应的途径[10]，抑制ERK1/2通路的激活，能降低炎症反应，保护血脑屏障损伤[12]，而胡黄连苷-Ⅱ就具有抑制ERK1/2通路的活化的作用，从而减轻脑水肿，促进大鼠神经行为功能恢复[11]。胡黄连苷-Ⅱ可以在基因水平下调S100βmRNA，降低S100β蛋白的表达及释放，来减少脑缺血损伤，达到神经保护作用[13]。胡黄连苷-Ⅱ还能通过能增加MBP蛋白表达及增强mRNA反转录水平，从而起到保护神经系统的作用[14]。实验显示，MMP-9可反映脑缺血伤后血脑屏障破坏和脑组织病变的指标，在脑缺血时抑制MMP-9的表达及其活性可明显减轻上述损伤，起到神经保护作用[15-17]，而胡黄连苷-Ⅱ能通过抑制MMP-9的表达，减轻缺血后脑组织的损害[18]。胡黄连苷-Ⅱ能降低尼氏体损伤，降低神经元特异性烯醇化酶(NSE)起到神经保护作用[19]。胡黄连苷Ⅱ也可通过减弱脑缺血后的JNK通路的活化水平,减少神经细胞的凋亡,抑制炎症反应,保护神经系统[20]。
2.1.2胡黄连苷-Ⅱ对脑缺血再灌注损伤的保护作用
线粒体是调控细胞凋亡的中心，脑缺血再灌注损伤导致线粒体细胞色素C(CytC)释放入胞浆，在dATP作用下使凋亡蛋白酶活化因子1及半胱天冬酶前体(Pro-caspase-9)结合[22]，形成多聚凋亡体，激活Rock1启动CytC凋亡途径；脑缺血再灌注时，会产生大量活性氧(ROS)，并使细胞内钙超载，从而影响线粒体[23]，导致细胞凋亡。胡黄连Ⅱ通过清除ROS和保护线粒体、下调CytC、Caspase-9、Caspase-3和Rock1蛋白对局灶性缺血大脑产生神经保护[24]。胡黄连苷-Ⅱ能通过提高大鼠脑组织的抗氧化能力来保护血脑屏障，改善大鼠神经行为功能，并降低脑卒中死亡率[25-27]。翟丽等人发现胡黄连苷-II可能通过上调Claudin-5表达，下调MLCK、ROCK、MMP-2表达，从而减轻EB渗漏和BBB损伤，从而减小脑梗死体积，发挥神经保护作用[28]。胡黄连苷-II能通过下调线粒体电压依赖性阴离子通道1（VDAC1）表达，降低胞浆胞核EndoG含量，减少因线粒体凋亡蛋白EndoG的释放引起的细胞凋亡[29]减少大鼠发生脑缺血再灌注损伤。另有实验发现，黄连苷-Ⅱ能提高脑组织抗氧化能力并减轻氧化性脑损伤，从而减少脑缺血再灌注损伤[30]。
2.2对心脏的保护作用
乙醇能导致H9C2心肌细胞损伤，而通过增强细胞抗氧化系统、清除氧自由基及对过氧化氢诱导的PC12细胞损伤具有明显的保护作用，并能减少乙醇所致H9C2心肌细胞氧化应激损伤[32]。黄连苷-Ⅱ能提高细胞中SOD及Gpx活性，从而改善细胞存活率[31]，胡黄连苷Ⅱ预处理后通过提高机体抗氧化应激损伤从而减轻心肌缺血再灌注损伤，且不同剂量的胡黄连苷-Ⅱ预处理均能改善再灌注后LVDP、HR、±dp/dtmax等多项心功能指标，显著减少再灌注心肌的梗死面积，明显这表示黄连苷Ⅱ预处理能减少再灌注区域心肌的坏死，对缺血再灌注心肌具有保护作用，促进缺血后心脏功能的恢复[33]。
2.3对肺脏的保护作用
胡黄连苷-Ⅱ对肺脏作用的研究结果较少，何薇等人通过实验探索胡黄连苷-Ⅱ对支气管哮喘大鼠的气道炎症和支气管收缩反应的影响，发现胡黄连苷-Ⅱ干预组大鼠诱喘反应减轻、明显延长诱喘潜伏期；升高肺顺应性；减少支气管肺泡灌洗液中细胞总数和血管周围外周血嗜酸粒细胞计数；降低外周血EOS计数显著；显著升高血清及BALF上清中IFN-γ的水平，降低IL-4的水平；减少支气管壁炎性细胞浸润，减少支气管壁及血管周围EOS浸润明显，从而发现胡黄连苷-Ⅱ可抑制哮喘大鼠气道局部炎症反应，抑制哮喘大鼠支气管收缩，并可以改善气道局部和全身的Th亚群失衡[34]。
2.4对肝脏的保护作用
据《唐本草》记载，胡黄连主骨燕劳热，补肝肾，明目。胡黄连具有清湿热、利肝胆、消疳热、除骨蒸的作用，用于黄疸、湿热泻痢、骨蒸潮热、痔疾、小儿疳热等[35]。实验研究发现，胡黄连苷-Ⅱ抗氧化损伤，发挥保护肝细胞作用的机制之一是通过诱导氧化损伤L02细胞中Nrf2表达的上调促进下游抗氧化蛋白及Ⅱ相代谢酶表达。通过影响氧化通路Keapl_Nrf2(ARE)，增加下游抗氧化蛋白表达，清除细胞内活性氧是其发挥保护过氧化氢诱导肝损伤的另一机制[36]。研究表明，胡黄连苷-Ⅱ能明显改善四氯化碳、D-氨基半乳糖、对乙酰氨基酚等多种因素所致的肝细胞损伤[37]。胡黄连苷-Ⅱ能通过抑制炎性细胞活化和浸润、上调肝组织抗氧化酶活性来改善大鼠胆管结扎所致的胆汁淤积性肝损伤[38]。还可以通过抑制炎性细胞活化和浸润、上调肝组织抗氧化酶活性来实现[39]。
2.5对肾脏的保护作用
有研究表明胡黄连苷-Ⅱ可能通过增加Bcl-2表达，降低Bax、PARP-1、Caspase-3等凋亡基因的表达来减少大鼠肾缺血再灌注损伤后肾细胞凋亡，并在肾脏缺血再灌注损伤时有效地保护肾功能[40]。刘洋等人发现缺氧/复氧导致肾小管上皮细胞内氧化应激反应增强，而胡黄连苷-Ⅱ能通过抑制该反应来改善细胞凋亡和坏死。作用机制可能与胡黄连苷-Ⅱ使肾小管上皮细胞凋亡数量减少，增殖活性增强，SOD活性增强培养液中MDA含量下降，B蛋白和HMGB1蛋白表达下调，Bc1-mRNA水平上调，Bax mRNA水平下调有关[41]。最新研究通过胡黄连苷Ⅱ干预大鼠肾脏缺血再灌注模型，发现胡黄连苷Ⅱ可通过抑制上皮-间质转化,减轻肾脏缺血再灌注损伤引起的肾组织纤维化[42]。且发现胡黄连苷Ⅱ可能通过增强自噬这一机制来减轻大鼠肾缺血再灌注后炎症反应和氧化应激,从而减轻肾功能和肾组织的损伤[43]。
3小结与展望
胡黄连苷-Ⅱ对各脏器有保护作用，尤其是针对胡黄连苷-Ⅱ对大脑的保护作用，这可能与脑卒中是目前三大致死疾病之一，是临床常见病、多发病，是首位致残因素有关。其中缺血性脑血管病约占全部脑血管病的60%-80%[44]。迅速溶栓复流治疗是脑缺血急性期治疗成功的前提和基础，因为正常的血流是脑组织发挥生理功能的基本保证，但溶栓治疗易形成脑出血和脑水肿，增加死亡率和致残率[45]。因此，中国急性缺血性脑卒中诊治指南明确指出，脑卒中病人溶栓改善脑循环的同时，须给予神经保护药物以改善神经功能，我国是一个心脑血管病发生的大国，如果所有发病者能在发病2h内应用到胡黄连苷-Ⅱ，可能会对后期的救治赢得更宝贵的时间。这就要求能有含量更高的环烯醚萜苷有效成分及胡黄连苷-Ⅱ的有效制剂大量生产。最新研究发现胡黄连苷-Ⅱ对大鼠肾缺血再灌注后炎症反应、氧化应激及肾损伤后的肾组织纤维化有保护作用，这对未来我们临床治疗急性肾损伤具有重要意义。胡黄连苷-Ⅱ凭借其抗炎作用以及对多脏器的缺血再损伤的保护作用，可进一步研究其对脓毒症以及脓毒性休克患者的多脏器损伤是否具有更好的保护作用。
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