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摘要：复发性流产被定义为在怀孕22周之前，连续两次或两次以上的特发性临床妊娠的自然损失,是一个重要的生殖健康问题。导致复发性流产的原因是复杂多样的。这篇综述仅从几种常见的内分泌因素方面，包括甲状腺功能障碍、血清泌乳素异常、胰岛素抵抗、多囊卵巢综合征、黄体功能不全、高雄激素血症，探讨内分泌疾病与复发性流产的关系。
关键词：复发性流产；内分泌因素；甲状腺功能减退；胰岛素抵抗
本文引用格式：周滑雪,杜丹丽.复发性流产的内分泌因素分析[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(99):55-57.
Endocrine Factors of Recurrent Abortion
ZHOU Hua-xue,DU Dan-li*
(The First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College,Bengbu Anhui)
ABSTRACT:Recurrent pregnancy loss(RPL),defined as the spontaneous loss of two or more idiopathic consecutive clinical pregnancies prior to 22 completed weeks of gestation,is an important reproductive health problem.The causes of recurrent abortion are complex and diverse.This review only discusses the relationship between endocrine diseases and recurrent abortion from several common endocrine factors,including thyroid dysfunction,abnormal serum prolactin,insulin resistance,polycystic ovary syndrome,luteal dysfunction,and hyperandrogenemia.
KEY WORDS:Recurrent abortion;Endocrine factors;Thyroid dysfunction;Insulin resistance
0引言
复发性流产(Recurrent pregnancy loss,RPL)被定义为在怀孕22周之前，连续两次或两次以上的特发性临床妊娠的自然损失，影响约2-4%的育龄夫妇[1]。这是一种身体上、精神上和情感上都具有挑战性的疾病。导致复发性流产的病因有解剖学、遗传学、内分泌学、免疫学等。据报道8%-12%的复发性流产是由内分泌疾病引起的[2]。内分泌异常可能包括甲状腺功能障碍、高催乳素血症、胰岛素抵抗及糖尿病、多囊卵巢综合征、黄体功能不全或高雄激素血症等。然而，现有的数据对许多内分泌疾病与复发性流产之间的关系提出了质疑。这篇综述的目的是就现有的数据探讨内分泌疾病和复发性流产的关系。
1甲状腺功能
甲状腺功能障碍在孕妇中普遍存在，发病率为2-3%[3]。众所周知，控制不当的甲状腺疾病会对已怀孕的孕妇产生负面影响，如早产、妊娠期高血压、低出生体重儿、智力障碍和胎儿死亡[4]。然而，一些甲状腺疾病和复发性流产之间的联系是值得怀疑的。
亚临床甲状腺功能减退（Subclinical hypothyroidism，SCH）指血清促甲状腺激素(Thyrotropin stimulating hormone，TSH)>2.5 mIU/L，而血清游离甲状腺素水平在正常范围内[5]。最近有两项队列研究发现，RPL患者SCH的患病率很高(分别为19%和21%)[6-7]。一项荟萃分析示：与甲状腺功能正常的孕妇相比，未接受治疗的SCH孕妇流产率明显增高(RR=1.90，95%CI（1.59-2.27），P<0.01)，接受治疗的SCH患者和甲状腺功能正常的女性之间没有差异(RR=1.14，95%C（I0.82-1.58），P=0.43)，其表明SCH是妊娠20周前妇女流产的一个危险因素，早期治疗可以降低流产率[8]。且有多项研究表明SCH孕妇用左甲状腺素替代甲状腺激素，将改善妊娠结局，降低流产率和低出生体重儿[9-10]。
但是关于SCH和流产之间的关系，有一些研究数据是相互矛盾的。Myrthe等人研究显示在不明原因流产的育龄妇女中，SCH和甲状腺功能正常的妇女间的流产率和活产率之间无统计学差异（流产率：OR：0.69，95%CI(0.28-1.71)；活产率：OR：1.43，95%CI(0.56-3.68))[7]。有研究表明，在RPL中，边缘型SCH组（定义为2.5<TSH≤4.5 IU/mL）与甲状腺功能正常组之间的妊娠率无明显差异，边缘型SCH组再次妊娠流产率高于正常甲状腺组，但差异不显著(29.0%和17.9%，P=0.16)[11]。虽然这些数据是相互矛盾的，但可能表明SCH和RPL之间存在关联，需要进一步的研究来探索这种联系。
许多研究已经探索了甲状腺相关抗体和RPL之间的联系。Van等人报道抗甲状腺过氧化物酶抗体（抗TPO抗体）和抗甲状腺球蛋白抗体（抗TG抗体）的存在与单独妊娠损失和RPL呈正相关(OR：3.7和2.3)[12]。Stagnaro等人发现抗甲状腺抗体（Antithyroid antibody，ATA）阳性的女性流产率高于抗甲状腺抗体阴性的女性（17%比8.4%，P<0.05）[13]。同样一项荟萃分析显示ATA与自发性流产呈正相关[14]。且Cochrane等人研究表明，当左甲状腺素用于ATA的甲状腺功能正常的孕妇时，早产率显著降低，流产率也有下降的趋势[15]。且值得注意的是，当甲状腺自身免疫与SCH同时存在时，流产风险可能会加剧[16]。但Bernardi等人研究报道虽然SCH妇女的抗TPO抗体和抗TG抗体的患病率明显高于甲状腺功能正常的妇女，但两组的活产率相似[6]。
但总体上，大多数学者支持甲状腺功能和复发性流产的密切联系。因此SCH是以下每个指南中提到的一个危险因素，包括2013年美国生殖医学学会指南（ASRM）、2017年欧洲人类生殖学会胚胎学指南（ESHRE）和2011年英国皇家妇产科学院的指导方针（RCOG）。ASRM和ESHRE推荐甲状腺功能筛查，且ESHRE建议在TSH或TPO水平异常时检测T4，其两者均推荐使用左甲状腺素治疗妊娠前或妊娠早期甲状腺功能减退症[17]。
2血泌乳素异常
泌乳素(Prolactin,PRL)是一种多肽激素，主要由垂体前叶分泌。就现有数据，泌乳素水平其对早期妊娠结局的影响的研究结果不一致。高泌乳素血症通常定义为基础血清泌乳素大于25µg/L[18]。
有研究表明高泌乳素血症可通过改变下丘脑-垂体-卵巢轴影响卵泡发育和无排卵，从而导致不孕和流产[19]。与不治疗相比，口服溴隐亭（溴隐亭2.5-5 mg/d至妊娠第9周）可有效预防特发性高泌乳素血症妇女未来流产率(RR：0.28,95%C（I 0.09-0.87）,46名参与者(低质量证据))[20]。
然而，Li等人评估了174例RPL患者的泌乳素水平，其中109名患者在研究期间再次怀孕，最终49例发生妊娠早期流产，60例正常妊娠至活产。而那些在指定妊娠期自然流产的患者早卵泡期泌乳素水平明显低于活产组，且差异有统计学意义(OR：0.99，95%CI（0.97-0.99)，P<0.05)。根据这一研究得出结论：低泌乳素水平与有RPL病史的妇女随后的再次流产有关[21]。
Rastogi等人对33例巨泌乳素瘤患者进行研究，根据妊娠期间是否持续进行卡麦角林治疗分为A组（持续进行治疗）和B组（其刚确诊怀孕即停药，平均在妊娠6.9±2.0周停药），结果发现两组之间的流产率、活产率、低出生体重儿比例无明显差异[22]。且一项对69名RPL女性、31名有生育能力的妇女、30名不孕妇女进行的横断面研究发现，不孕症患者的基础催乳素水平（16.58±10.4 ng/mL)）明显高于对照组（11.57±3.86 ng/mL,P=0.03)，但RPL组(12.94±8.83 ng/mL)和不孕症组、对照组之间无明显差异。三组患者的高泌乳素血症发生率相似，且发病率最高组不在RPL组而是不育组[23]。
鉴于上述关于催乳素水平及其对早期妊娠结局的影响的研究结果不一致，ESHRE建议在没有其他临床指征检测的情况下，不盲目检测RPL患者的泌乳素水平[4]。
3黄体功能不全
黄体酮由卵巢、胎盘和肾上腺分泌，在黄体期是维系妊娠的必须物质。其激素作用有助于受精卵的着床，稳定子宫内膜。非激素作用包括：免疫调节、抗炎和作为一种子宫松弛剂[24]。
黄体功能不全(Luteal phase deficiency，LPD)是一种黄体酮暴露不足而不能维持正常分泌期子宫内膜，并允许正常胚胎植入和生长的状况[25]。关于LPD和RSA之间的临床相关性存在争议。一方面原因是由于黄体酮呈脉冲式分泌的，导致LPD的定义是繁琐的。多年来已经使用了几种诊断标准：子宫内膜活检的组织学方法、黄体期孕酮浓度、黄体期长度(<11天)和基础体温。这导致了RPL女性发病率的不一致，从12%到28%不等[19]。
一项荟萃分析结果表明，与安慰剂对照组相比较，服用孕激素补充剂的RSA女性再次妊娠流产次数可能有所减少（(RR)：0.69，95%CI（0.51-0.92）,11项试验，2359名女性，中等质量的证据)。作者表明对于不明原因RSA妇女，补充孕激素可能会降低流产率[26]。一个700名女性参与的RCT测试了相同剂量的阴道孕酮应用是否对不明原因的RPL患者有益，该试验在使用彩超或黄体生成素试剂盒记录到排卵后立即开始治疗，并持续到妊娠28周。这项试验发现，治疗组的流产率显著降低(12.4比23.3%)和活产率显著升高(92%比77%)[27]。
然而，Coom进行一项研究，从尿妊娠试验阳性开始到妊娠12周，836名特发性RPL患者随机接受400毫克阴道微孕酮每日两次或安慰剂治疗，两组在流产率和活产率上没有差异[28]。同样，在对197例RSA患者研究发现合并有黄体功能不全（定义是黄体中期血清孕酮水平<10 ng/mL）的RPL和黄体功能正常的RPL患者之间，随后发生的流产率没有差异[29]。
4胰岛素抵抗
胰岛素抵抗（Insulin resistance，IR）的特点是细胞或组织对正常生理水平的胰岛素的反应性降低。HOMA-IR（胰岛素抵抗指数）和QUICKI是为评估胰岛素抵抗而设定的指标[30]。
有研究表明，在RPL患者中，胰岛素抵抗的患病率明显高于对照组(27%和9.5%)[31]。Corina等人的一项病例对照研究，其中病例组65例（非糖尿病的RPL），对照组53例（非糖尿病、无流产病史且至少一次活产史）。结果显示对照组空腹血糖显著升高(85.6mg/dL比79.8mg/dL，P<0.01)，而病例组空腹胰岛素和HOMA-IR(2.98比2.69，P<0.05)显著升高。其表明不仅胰岛素抵抗，高胰岛素血症也可能对育龄妇女的妊娠结局产生不良影响[32]。一项荟萃分析显示，RSA组空腹胰岛素水平高于正常对照组，差异有统计学意义。且研究组胰岛素抵抗指数>4.5的患者明显高于对照组(OR=3.36，95%CI（1.72-6.57）；P<0.01)[33]。Ipsaiou等人也同样表示，与对照组相比，RPL女性的HOMA-IR升高，更容易出现胰岛素抵抗[34]。
胰岛素抵抗与RSA之间存在关系，但机制是复杂的。最近Yan等人研究表明IR与RPL中的细胞免疫异常有关，且数据表明二甲双胍影响免疫、炎症反应，可能调节细胞免疫平衡，可改善育龄妇女的妊娠结局[35]。
因此ASRM提倡糖化血红蛋白检测，且要积极治疗糖尿病，改善胰岛素抵抗[17]。
5多囊卵巢综合症
多囊卵巢综合征（Polycystic ovary syndrome,PCOS）在临床上以雄激素过高的临床表现、持续无排卵、卵巢多囊改变为特征，常伴有胰岛素抵抗和肥胖，病因尚不清楚。在中国，育龄妇女PCOS的总体患病率约为5.6%[36]。而肥胖女性的患病风险可能更高，患病率约为28.3%[37]。
有研究表明患有PCOS的女性流产率为40%，而没有PCOS的女性复发流产率为12%[38]。PCOS与流产风险增加有关，许多机制被认为参与其中，包括胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高雄激素血症和纤溶酶原激活物抑制剂-1活性增加[39]。雄激素水平升高会降低卵母细胞质量和胚胎存活率[40]。二甲双胍是一种胰岛素增敏药物，常用于治疗PCOS患者，已被证明可以改善患者的体重指数和葡萄糖耐量，减少雄激素的产生，并可以提高生育能力[41]。
6肥胖
肥胖可通过高胰岛素血症和雄激素的产生影响女性的生殖功能。据报道，孕妇肥胖是流产的一个重要的独立危险因素[39]。且有研究表明，在多囊卵巢综合征患者中，体重指数的增加与RPL的发生率呈正相关[40]。
7结论
RPL是一个重要的生殖健康问题。导致复发性流产的因素是多方面的，内分泌功能障碍是其中之一。内分泌改变会导致妊娠失败，尤其是在妊娠早期。因此，有必要对怀孕的妇女进行筛查，甚至在怀孕前就对内分泌状况进行评估，以避免失去原本想要的怀孕机会。为了这一具有挑战性的临床问题提供更多有利的数据，需要更多专注于RPL患者内分泌疾病的检测、治疗和定义明确的大型临床试验。
参考文献
[1]Bender Atik R,Bjarne Christiansen O,Elson J,et al.ESHRE guideline:recurrent pregnancy loss,2018[J].Human Reprod Open,2018,2:1-12.
[2]Pluchino N,Drakopoulos P,Wenger JM,et al.Hormonal causes of recurrent pregnancy loss(RPL)[J].Hormones(Athens),2014,13(3):314-22.
[3]van den Boogaard E,Vissenberg R,Land JA,et al.Significance of(sub)clinical thyroid dysfunction and thyroid autoimmunity before conception and in early pregnancy:a systematic review[J].Hum Reprod Update,2011,17(5):605-19.
[4]Amrane S,McConnell R.Endocrine causes of recurrent pregnancy loss[J].Semin Perinatol,2019,43(2):80-83.
[5]Alexander EK,Pearce EN,Brent GA,et al.2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum[J].Thyroid,2017,27(3):315-389.
[6]Bernardi LA,Cohen RN,Stephenson MD.Impact of subclinical hypothyroidism in women with recurrent early pregnancy loss[J].Fertil Steril,2013,100(5):1326-31.
[7]Van Dijk MM,Vissenberg R,Bisschop PH,et al.Is subclinical hypothyroidism associated with lower live birth rates in women who have experienced unexplained recurrent miscarriage[J].Reprod Biomed Online,2016,33(6):745-751.
[8]Zhang Y,Wang H,Pan X,et al.Patients with subclinical hypothyroidism before 20 weeks of pregnancy have a higher risk of miscarriage:A systematic review and meta-analysis[J].PLoS One,2017,12(4):e0175708.
[9]Negro R,Formoso G,Mangieri T,et al.Levothyroxine treatment in euthyroid pregnant women with autoimmune thyroid disease:effects on obstetrical complications[J].J Clin Endocrinol Metab,2006,91(7):2587-91.
[10]Maraka S,Singh ONM,O'Keeffe DT,et al.Effects of Levothyroxine Therapy on Pregnancy Outcomes in Women with Subclinical Hypothyroidism[J].Thyroid,2016,26(7):980-6.
[11]Uchida S,Maruyama T,Kagami M,et al.Impact of borderline-subclinical hypothyroidism on subsequent pregnancy outcome in women with unexplained recurrent pregnancy loss[J].J Obstet Gynaecol Res,2017,43(6):1014-1020.
[12]van den Boogaard E,Vissenberg R,Land JA,et al.Significance of(sub)clinical thyroid dysfunction and thyroid autoimmunity before conception and in early pregnancy:a systematic review[J].Hum Reprod Update,2016,22(4):532-3.
[13]Stagnaro-Green A,Abalovich M,Alexander E,et al.Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum[J].Thyroid,2011,21(10):1081-125.
[14]Thangaratinam S,Tan A,Knox E,et al.Association between thyroid autoantibodies and miscarriage and preterm birth:meta-analysis of evidence[J].BMJ,2011,342:d2616.
[15]Reid SM,Middleton P,Cossich MC,et al.Interventions for clinical and subclinical hypothyroidism pre-pregnancy and during pregnancy[J].Cochrane Database Syst Rev,2013,(5):CD007752.
[16]Liu H,Shan Z,Li C,et al.Maternal subclinical hypothyroidism,thyroid autoimmunity,and the risk of miscarriage:a prospective cohort study[J].Thyroid,2014,24(11):1642-9.
[17]Youssef A,Vermeulen N,EELO L,et al.Comparison and appraisal of(inter)national recurrent pregnancy loss guidelines[J].Reprod Biomed Online,2019.
[18]Melmed S,Casanueva FF,Hoffman AR,et al.Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia:an Endocrine Society clinical practice guideline[J].J Clin Endocrinol Metab,2011,96(2):273-88.
[19]El Hachem H,Crepaux V,May-Panloup P,et al.Recurrent pregnancy loss:current perspectives[J].Int J Womens Health,2017,9:331-345.
[20]Chen H,Fu J,Huang W.Dopamine agonists for preventing future miscarriage in women with idiopathic hyperprolactinemia and recurrent miscarriage history[J].Cochrane Database Syst Rev,2016,7:CD008883.
[21]Li W,Ma N,Laird SM,et al.The relationship between serum prolactin concentration and pregnancy outcome in women with unexplained recurrent miscarriage[J].J Obstet Gynaecol,2013,33(3):285-8.
[22]Rastogi A,Bhadada SK,Bhansali A.Pregnancy and tumor outcomes in infertile women with macroprolactinoma on cabergoline therapy[J].Gynecol Endocrinol,2017,33(4):270-273.
[23]Triggianese P,Perricone C,Perricone R,et al.Prolactin and natural killer cells:evaluating the neuroendocrine-immune axis in women with primary infertility and recurrent spontaneous abortion[J].Am J Reprod Immunol,2015,73(1):56-65.
[24]Szekeres-Bartho J,Balasch J.Progestagen therapy for recurrent miscarriage[J].Hum Reprod Update,2008,14(1):27-35.
[25]Orazov MR,Radzinskiy VE,Nosenko EN,et al.Combination therapeutic options in the treatment of the luteal phase deficiency[J].Gynecol Endocrinol,2017,33(sup1):1-4.
[26]Haas DM,Hathaway TJ,Ramsey PS.Progestogen for preventing miscarriage in women with recurrent miscarriage of unclear etiology[J].Cochrane Database Syst Rev,2018,10:CD003511.
[27]Ismail AM,Abbas AM,Ali MK,et al.Peri-conceptional progesterone treatment in women with unexplained recurrent miscarriage:a randomized double-blind placebo-controlled trial[J].J Matern Fetal Neonatal Med,2018,31(3):388-394.
[28]Coomarasamy A,Williams H,Truchanowicz E,et al.A Randomized Trial of Progesterone in Women with Recurrent Miscarriages[J].N Engl J Med,2015,373(22):2141-8.
[29]Ogasawara M,Kajiura S,Katano K,et al.Are serum progesterone levels predictive of recurrent miscarriage in future pregnancies[J].Fertil Steril,1997,68(5):806-9.
[30]Rössner SM,Neovius M,Mattsson A,et al.HOMA-IR and QUICKI:decide on a general standard instead of making further comparisons[J].Acta Paediatr,2010,99(11):1735-40.
[31]Craig LB,Ke RW,Kutteh WH.Increased prevalence of insulin resistance in women with a history of recurrent pregnancy loss[J].Fertil Steril,2002,78(3):487-90.
[32]Ispasoiu CA,Chicea R,Stamatian FV,et al.High fasting insulin levels and insulin resistance may be linked to idiopathic recurrent pregnancy loss:a case-control study[J].Int J Endocrinol,2013,2013:576926.
[33]Li ZL,Xiang HF,Cheng LH,et al.Association between recurrent miscarriages and insulin resistance:a meta analysis[J].Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi,2012,47(12):915-9.
[34]Kazerooni T,Ghaffarpasand F,Asadi N,et al.Dehghankhalili M,Kazerooni
Y.Correlation between thrombophilia and recurrent pregnancy loss in patients with polycystic ovary syndrome:a comparative study[J].J Chin Med Assoc,2013,76(5):282-8.
[35]Yan Y,Bao S,Sheng S,Wang L,et al.Insulin resistance in patients with recurrent pregnancy loss is associated with lymphocyte population aberration[J].Syst Biol Reprod Med,2017,63(6):397-404.
[36]Li R,Zhang Q,Yang D,et al.Prevalence of polycystic ovary syndrome in women in China:a large community-based study[J].Hum Reprod,2013,28(9):2562-9.
[37]Alvarez-Blasco F,Botella-Carretero JI,San Millán JL,et al.Prevalence and characteristics of the polycystic ovary syndrome in overweight and obese women[J].Arch Intern Med,2006,166(19):2081-6.
[38]Banu J,Fatima P,Sultana P,et al.Association of infertile patients having polycystic ovarian syndrome with recurrent miscarriage[J].Mymensingh Med J,2014,23(4):770-3.
[39]Kaur R,Gupta K.Endocrine dysfunction and recurrent spontaneous abortion:An overview[J].Int J Appl Basic Med Res,2016,6(2):79-83.
[40]Smith ML,Schust DJ.Endocrinology and recurrent early pregnancy loss[J].Semin Reprod Med,2011,29(6):482-90.
[41]Feng Y,Yang H.Metformin-a potentially effective drug for gestational diabetes mellitus:a systematic review and meta-analysis[J].J Matern Fetal Neonatal Med,2017,30(15):1874-1881.
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