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摘要：随着我国经济水平的提高、生活方式及饮食结构的改变，肥胖与高尿酸血症的患病率均呈上升趋势。多项研究表明肥胖与高尿酸血症关系密切，并且高尿酸血症被认为是肥胖的独立危险因素。近年来，随着内脏性肥胖研究的深入，发现内脏性脂肪蓄积、胰岛素抵抗和多种脂肪因子的分泌等多种危险因素共同参与高尿酸血症的形成。本文从肥胖与高尿酸血症的关系、发病机制及合理防治这几个方面展开综述，为临床预防肥胖与高尿酸血症的发生发展提供理论依据和帮助。
关键词：肥胖；高尿酸血症；发病机制；预防和治疗
本文引用格式：李悦，杨超前，张肖，等.肥胖与高尿酸血症的相关研究现况[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(98):128-129.
肥胖与高尿酸血症的关系
由于生活水平的提高、膳食结构发生变化及体力劳动减少，肥胖的发病率呈现逐年增加的趋势，已成为现代社会普遍关注的问题。同时，因超重或肥胖引起的疾病如高血压病、糖尿病、高脂血症、高尿酸血症等代谢综合征也明显增加，由这些疾病导致的心脏、脑、肾脏、神经等损害严重影响人们的生活质量，给家庭造成巨大经济负担。国内超重与肥胖建议标准为：BMI在18.5-23.9kg/m2为正常范围，24-27.9kg/m2为超重，BMI≥28kg/m2为肥胖。流行病学显示，1975-2014年对全球200多个国家和地区人群肥胖趋势研究发现，男性肥胖率从1975年的3.2%增加至2014年的10.8%，女性从6.4%升高至14.9%，估计到2025年，男性肥胖率将增加至18%，女性肥胖率将超过21%[1]。因此，改变生活方式保持体重在正常范围对肥胖患者具有重要意义。
尿酸是人体嘌呤核苷酸代谢的终产物，体内尿酸的来源主要有两条途径：一种是外源性的，主要由富含核蛋白食物的核苷酸分解而来；另外一种是内源性的，主要由体内的氨基酸、磷酸核糖及其他小分子化合物合成和核酸分解而形成，其中内源性途径约占尿酸来源的80%左右，外源性途径约占20%左右。正常情况下，人体每天尿酸的产生和排泄基本上保持动态平衡。若体内嘌呤代谢异常，尿酸生成增多或排泄减少，使血尿酸水平升高则称为高尿酸血症（hyeruricemia，HUA），国际上将HUA的诊断标准定义为：非同日2次测空腹血清尿酸水平，男性和绝经后女性血尿酸浓度＞420umol/L(7.0mg/dl)，绝经前女性血尿酸＞348umol/L(5.8mg/dl)，没有发作痛风的HUA称为无症状HUA。HUA受遗传和环境的影响，各个国家和地区发病率也不一样，据估计，HUA在我国沿海和经济发达地区的流行超过20%，已达到或接近欧洲和美国等发达国家[2]。2012年，杨丰明等[3]对拉萨市居民进行问卷调查发现，痛风的患病率为14.1%。另外，多项研究表明，男性痛风的发病率明显高于女性，Rodrigues等[4]对巴西1346名25-64岁居民调查发现，HUA的患病率为13.2%，其中男性16%，女性10.7%，与我国研究结果基本一致[5]。美国心、肺、血液病研究所通过超声检查，发现男性较高的尿酸水平独立于其他动脉硬化因素，与颈总动脉粥样斑块发生有关[6]。可见，HUA引起的机体损害应该引起人们足够重视。
多项研究表明，超重或肥胖与HUA关系密切，且相互作用，互为因果[7,8]。梅彩霞等[9]研究结果显示不同BMI水平下，HUA的患病率和血尿酸水平均随着BMI的升高而升高。高脂血症患者60%-80%伴有HUA，血尿酸浓度与甘油三酯和总胆固醇水平呈正相关[10]。这些均说明HUA与肥胖之间存在相关性。肥胖又分为内脏性肥胖和皮下性肥胖，许多研究显示，HUA与内脏性肥胖关系更密切，腰围（WC）作为检测内脏性肥胖的常用可靠指标，被证明与2型糖尿病、HUA关系最为密切[11]。我们了解到，无症状HUA约有10%-20%发生痛风，在一项筛查无症状HUA人群发生痛风的危险因素的研究中发现，随着腰围的增加，HUA发展为痛风的危险性增加9%[12]。桑丹等[13]研究发现内脏性肥胖组较对照组HUA发病率明显增加，内脏性肥胖患者的HUA风险是非内脏性肥胖患者的3.6倍。
2肥胖与高尿酸血症的发病机制
HUA不仅导致痛风发作，还与代谢综合征各组分密切相关，甚至可归为代谢综合征组分之一[14]，肥胖和胰岛素抵抗作为代谢综合征的中心环节，因此，HUA与代谢综合征是互相作用，互相影响的结果。国内外学者对肥胖与HUA的研究虽有所突破，但仍有许多未知因素，下面就肥胖引起或合并HUA的相关机制作一阐述。
2.1不良的饮食习惯
长期不良的饮食习惯、饮食成分的改变（高嘌呤食物）和长期摄入酒精都会导致血尿酸水平增高及肥胖的发生。过多食用富含嘌呤的食物会增加患HUA或痛风的易感性。酒精本身含有大量嘌呤物质，尤其是啤酒比其他酒类所含嘌呤要高10倍多，并且酒精能造成体内乳酸堆积，对尿酸排泄有竞争性抑制作用。同时，酒精在肝脏代谢过程中伴随着嘌呤分解代谢的增加，最终导致其终产物尿酸水平的增高。美国哈佛大学“医务人员随诊研究”发现，酒精摄入呈剂量依赖性增加痛风风险[15]。因此，改变不良的饮食习惯及限制酒精摄入对HUA患者具有重要影响。
2.2肝脏合成增加机制
肥胖患者摄入的热量多于消耗，因摄入能量增加，嘌呤合成亢进，尿酸生成增加。进食多，消耗少，使得过多脂肪沉积于皮下、腹部或内脏器官，当劳累、饥饿时，脂肪分解动员产生热量供机体活动需要，脂肪分解的酸性代谢产物会抑制尿酸排泄，间接促使血尿酸水平升高；此外，内脏脂肪增加使门脉系统游离脂肪酸增多，肝脏脂肪酸合成亢进，由NADP-NADPH介导的5-磷酸核糖向磷酸核糖焦磷酸（PRPP）合成途径活跃，导致甘油三酯合成及尿酸产生增多[16]。
2.3胰岛素抵抗
肥胖可导致胰岛素抵抗，胰岛素抵抗直接作用于肾的近曲小管，使其表面泵的活性亢进，促进肾小管Na+-H+交换增加，从而使尿液中Na+的重吸收和H+的排泄增强，导致钠水潴留和尿液酸化，尿液中的H+通过阴离子交换系统来吸收有机酸等阴离子，后者再通过尿酸盐阴离子转运体1（URAT1）来吸收尿酸，进而使尿酸重吸收增加而出现高尿酸血症。另外，胰岛素抵抗状态下机体可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，引起肾脏血流量减少，从而导致尿酸排泄减少使机体血尿酸增高。
2.4脂肪因子的内分泌作用
脂肪组织不是简单地作为脂肪的储存库，而是重要的内分泌器官，脂肪细胞分泌的多种脂肪因子在代谢综合征的发病机制中起着重要作用，而HUA与代谢综合征各组分关系密切且相互作用，因此，这些脂肪因子在HUA的疾病过程中扮演着重要角色。常见的脂肪因子及其作用机制如下所述。
2.4.1脂联素
脂联素具有抗糖尿病、抗炎症和抗动脉粥样硬化的作用，血浆脂联素水平往往先于肥胖和胰岛素抵抗的发生而下降。多项研究表明，脂联素水平与血尿酸水平呈负相关[17]，其机制可能为：脂联素水平降低可引起机体胰岛素敏感性降低，增加非酯化脂肪酸内流，减少脂肪酸氧化；它还使血管内皮细胞一氧化氮生成减少，导致内皮功能障碍，加重胰岛素抵抗，引起尿酸水平升高。
2.4.2瘦素
瘦素主要调节能量平衡，其生理功能为调控进食、调节能量消耗和体重。近些年来研究发现，人血清瘦素与血清尿酸水平呈正相关。血瘦素引起尿酸增高的机制可能为：血瘦素可影响肾脏对尿酸的清除，而尿酸反过来也会影响肾脏对瘦素的清除并增加瘦素基因的表达；高瘦素血症促使高胰岛素血症和胰岛素抵抗的发生，从而使肝脏脂肪酸合成增加，嘌呤代谢增加，尿酸生成增加[18]。同时，瘦素可能是联系肥胖和HUA的一个中介因子，瘦素受体突变可导致瘦素抵抗，进而引起肥胖和HUA，血尿酸增高又可刺激肥胖基因的表达。
2.4.3其他脂肪因子
有学者研究发现，其他如抵抗素、过氧化物酶体增殖物激活受体λ（PPAR-λ）、FGF21、网膜素-1等脂肪因子，可通过影响胰岛素对葡萄糖及脂肪的代谢作用，最终导致血尿酸升高，形成HUA。
2.5遗传因素
遗传因素在HUA合并肥胖的发病中可能起着重要作用，但具体的遗传方式还不明确，有可能为遗传代谢缺陷所致，即脂质代谢发生障碍同时伴嘌呤代谢紊乱，导致血脂高的同时出现HUA。
3预防和治疗
众所周知，HUA可导致反复发作性痛风性关节炎、痛风石和关节畸形甚至肾脏衰竭，后果严重。肥胖合并HUA的患者发生心血管事件的概率大大增加，血尿酸水平增高可对血管造成直接损害，增加血小板聚集、动脉硬化及血栓形成风险，因此，它的危害性应该引起我们足够重视。针对肥胖合并HUA的预防提出以下建议：
3.1生活方式干预
通过控制饮食与运动相结合的方法，减轻体重的同时使血尿酸在一定程度上得到缓解。饮食应要求低嘌呤、营养均衡的健康饮食方式。家禽类及动物内脏、海产品类为高嘌呤食物，应限制食用；研究发现，富含嘌呤的某些蔬菜类及豆制品、奶制品并不会引起尿酸水平增高[19]，大剂量的维生素C可促进尿酸的排泄，降低尿酸的发病率[20]。控制饮食的同时应严格限酒，避免劳累、受寒、关节损伤，鼓励患者多饮水，以利于尿酸排泄。同时，引导患者在日常生活中增加运动量，以有氧运动为主，因强烈的肌肉训练及无氧运动会分解ATP，乳酸的大量蓄积也会抑制尿酸的排泄。其次，减重不能太快，合理的减肥速度是6个月减少体重10%，每周体重减少0.5kg，体重在2年内增加不超过3kg，同时腰围至少减少4cm，过快的减肥效果可能会适得其反。
3.2药物治疗
对于生活方式干预无法长期坚持者，以及经饮食控制后血尿酸浓度仍超过475umol/L（8mg/dl），或有明显家族史者，即使未出现痛风性关节炎、痛风石等临床表现，也应使用药物治疗。
3.2.1减肥药物及手术
目前市场上的减肥药物层出不穷，其中炒的较火的奥利司他，通过与低脂饮食配合，体重减轻较明显，但容易反弹，并且存在由于脂肪吸收不良引起的稀便、便急和脂溶性维生素吸收障碍等不良反应。因此，减肥药物虽起效快、效果明显，但副作用也较大。减重手术在外科领域也备受关注，一方面对于严重肥胖者疗效确实显著，另一方面其又存在诸多并发症，因此，手术治疗的选择对象应严格控制。
3.2.2降尿酸药物
可分为痛风性关节炎急性发作用药、抑制尿酸合成药物、促进尿酸排泄药物等。秋水仙碱作为痛风性关节炎急性发作的首选用药之一，其疗效确切，但不良反应也较多，目前仍广泛用于市场上。非甾体类抗炎药对于不能耐受秋水仙碱者可作为首选。糖皮质激素对痛风急性关节炎发作有迅速缓解作用，但仅对秋水仙碱、非甾体抗炎药治疗无效或有禁忌症者短期使用，好转后应逐渐减量至完全停用。抑制尿酸合成药物主要有别嘌醇和非布索坦，别嘌醇适用于体内嘌呤产生过多，而肾功能正常及痛风石较明显患者，少数患者服用别嘌醇后发生药物过敏反应，停药和对症治疗后可恢复。非布索坦是一种新型黄嘌呤氧化酶抑制剂，其作用机制可能与别嘌醇类似，但其不伴有别嘌醇的超敏反应和肾毒性，其降尿酸作用可能优于别嘌醇。促进尿酸排泄药物主要有丙磺舒、苯溴马隆，其通过抑制近端小管对尿酸盐的重吸收，增加尿酸排泄，从而降低尿酸水平，适用于肾功能良好者，用药期间多饮水，可配合服用碳酸氢钠，以碱化尿液，促进尿酸排泄。另外，促进尿酸分解的药物以及从中成药物中提取的具有降尿酸作用的活性成分，甚至从分子生物学机制出发，发现的一些生物类小分子降尿酸药物，是目前研究的热点，有望成为HUA治疗的新靶点。
4结语
综上所述，肥胖与HUA之间关系密切，且相互作用，共同促进疾病进展，在临床工作中，应加强对肥胖与HUA相关知识的宣教，提高患者对疾病的认识，从而使得高危患者能够早发现、早预防、早治疗，提高其生活质量和延缓疾病的发生发展。同时，肥胖与HUA的发病机制复杂，通过对其发病机制的不断深入研究，为其找到新的治疗靶点提供帮助。
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