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摘要：卟啉在人体代谢中具有广泛而重要的生理功能，肝脏是卟啉合成及利用的主要部位，亦是卟啉代谢异常时病变的好发部位。慢性肝病时肝细胞线粒体受到损害，引起线粒体氧化应激，常出现卟啉代谢紊乱的表现，血卟啉的检测可为评估肝脏功能损害及治疗提供依据。本文就卟啉及卟啉类化合物的简介、卟啉类化合物合成途径、卟啉代谢与慢性肝病的相关性研究进展做如下综述，以期为慢性肝病的临床治疗提供借鉴。
关键词：卟啉；代谢；慢性肝病；线粒体
本文引用格式：张璎,郭蕊,苗向霞,等.卟啉代谢与慢性肝病相关研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(99):127-128,130.
Research Progress on Porphyrin's Metabolism and Chronic Liver Disease
ZHANG Ying1,GUO Rui2,MIAO Xiang-xia1,LUO Zheng-qi1,LIU Kai-ge1*
(1.The First Affiliated Hospital of Xi'an Medical University,Xi'an Shaanxi;2.Ningxia Medical University,Yinchuan Ningxia)
ABSTRACT:Porphyrin have extensive and significant physiological functions in human metabolism.The liver is not only the main site for synthesis and utilization of porphyrin,but also the most common site for abnormal porphyrin's metabolism.In chronic liver disease,the mitochondria of liver are damaged,which causes mitochondrial oxidative stress and the metabolic disorder of porphyrins often occurs.The detection of hematoporphyrin can provide a basis for assessmenting the damage and treatment of liver function.In this literature,the introduction of porphyrins,the synthesis of porphyrins,and the correlation between the porphyrins metabolism and chronic liver disease will be summarized as follows,in order to provide reference for the clinical treatment of chronic liver disease.
KEY WORDS:Porphyrin;Metabolism;Chronic liver disease;Mitochondria
0引言
卟啉在人体代谢中具有广泛而重要的生理功能，肝脏是卟啉合成及利用的主要部位，亦是卟啉代谢异常时病变的好发部位。目前，国内外研究多聚焦于先天性卟啉病与铅中毒、血红素的关系及血卟啉病的临床治疗，而与肝病的相关性研究较少，本文就卟啉及卟啉类化合物的简介、卟啉类化合物合成途径、卟啉代谢与慢性肝病的相关性研究进展做如下综述，以期为慢性肝病的临床治疗提供借鉴。
1卟啉及卟啉类化合物
卟啉（Porphyrin）是卟吩（Porphine）外环带有取代基的同系物和衍生物的总称。卟啉类化合物广泛存在于动植物中，具有血红素、叶绿素、维生素B12、细胞色素P-450等生理活性，参与生命体新陈代谢的重要过程[1]。卟啉本身并不具有生理功能，当其在细胞内与金属和构成细胞材料的蛋白类结合后，才能产生各种生理作用[2]，如原卟啉与铁结合生成血红素，与镁结合生成叶绿素，与钴结合生成维生素B12。卟啉类化合物已经在物理和化学方面有了广泛的应用，在医疗领域，卟啉作为光敏剂在光动力治疗（PDT）中[3,4]应用也很广泛。而金属卟啉配合物在生命过程中起着至关重要的作用，其可作为辅助因子协助红蛋白输送氧料，作为细胞色素中的催化剂以及作为光合反应的中心[5,6]。
2卟啉类化合物合成途径
卟啉类化合物主要在肝脏合成，在肝细胞线粒体中，5-氨基乙酰丙酸合成酶（ALAS）催化甘氨酸和琥珀酸辅酶A合成5-氨基乙酰丙酸（ALA）；ALA进入胞质中，两分子ALA在5-氨基乙酰丙酸脱水酶（ALAD）作用下合成卟胆原（PBG），四分子PBG在卟胆原脱氨酶作用下生成羟甲基胆色素（HMB），生理状态下肝细胞内的尿卟啉原Ⅲ合成酶催化HMB生成尿卟啉原Ⅲ，少部分生成尿卟啉原Ⅰ。尿卟啉原Ⅲ经尿卟啉原Ⅲ脱羧酶（UROD）作用生成粪卟啉原Ⅲ，后在粪卟啉原Ⅲ氧化酶作用生成原卟啉原Ⅲ，再经原卟啉原Ⅲ氧化酶作用生成原卟啉原Ⅸ（PP）。最后，重新回到线粒体内，血红素合成酶（铁螯合酶）催化亚铁离子与PP合成血红素[7]。其中5-氨基乙酰丙酸合成酶（ALAS）是血红素生物合成途径中第一个酶，也是整个合成途径中的限速酶，细胞内的血红素对ALAS具有负反馈作用[8]。在正常生理状态下，人体存在一系列复杂的机制，调控卟啉类化合物及血红素的合成、运输、代谢和排泄。
在某些病理情况下，血红素代谢通路中某些环节可能发生紊乱，导致体内血红素或卟啉类化合物代谢异常，致使血液、尿液和粪便中卟啉类前体物质增多，这为将卟啉类化合物作为生物标记物提供了可能。
3卟啉代谢与疾病
依据卟啉类化合物异常合成或蓄积的主要组织部位，将血卟啉病分为肝细胞性血卟啉病和红细胞生成性血卟啉病，本质上二者的代谢均与肝脏疾病相关。血卟啉病是卟啉及其前体过度增加的一组代谢性疾病，是由于遗传性或获得性血红素生成过程中不同酶的缺陷造成的，又称血紫质症[9]，属于常染色体显性遗传伴不全外显的遗传疾病，临床表现主要是是腹痛、神经精神症状及光感性皮肤损害[10]。肝病是继发性卟啉病最常见的原因之一，且能加剧某些先天性卟啉病，部分病人因严重的肝脏疾患而死亡。肝卟啉病起病隐匿，发病机理尚不完全清楚，临床表现涉及多个系统且检测复杂，容易造成临床工作中的误诊、漏诊以致延误治疗[11]。
3.1慢性肝病与卟啉代谢
肝脏是卟啉合成及利用的主要部位，亦是卟啉代谢异常时病变的好发部位。肝病时卟啉代谢紊乱发生的机制，可能是多种因素导致卟啉及其化合物生成增多，排出减少，卟啉肝肠循环增加或其综合形成的结果。目前对于卟啉代谢紊乱导致肝细胞损害认为有两种机制：（1）原卟啉的蓄积作用，由于原卟啉在肝脏内蓄积，可阻碍胆汁的排泄，从而引起胆汁淤积、微胆栓形成；（2）原卟啉诱发的氧化应激反应[12]，从而使肝细胞肿胀变性，继而进展为肝硬化等终末期肝病[13]。血红素合成路径中的限速酶ALAS的诱导增强或肝脏功能受损进而反馈抑制作用减弱均可导致ALA及PBG的合成明显增加。ALA可以产生自由基和ROS，如超氧阴离子（O2•-），过氧化氢(H2O2)，羟基（•OH）和ALA烯基（•ALA）等，这些在体内和体外都是促氧化剂[14]，增强了DNA氧化应激和活性氧生产，从而导致肝细胞损害。
肝脏是人体主要的代谢器官，而肝细胞线粒体是物质和能量代谢的主要场所，探讨慢性肝病的发生发展和线粒体功能障碍的关系具有重要意义。卟啉代谢的启始和终末阶段两个关键步骤均在线粒体进行，中间过程在细胞质中进行，因此我们认为，慢性肝病时肝细胞线粒体受到损害，引起线粒体氧化应激，从而可能导致卟啉代谢紊乱。
3.2卟啉代谢与非酒精性脂肪肝
非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，包括非酒精性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化和肝细胞癌[15-17]。非酒精性肝脂肪变也叫单纯性脂肪肝，主要为肝脏脂肪的占位，因无炎症和线粒体的损害，故不会影响卟啉代谢。
NASH存在肝脏炎症和肝细胞损伤，同时伴有线粒体的损害。线粒体功能障碍参与NASH的发生发展，ROS的过度产生、脂质过氧化、细胞能量耗损、促炎因子表达增加以及线粒体超微结构的损伤等为主要的诱发因素[18]。线粒体结构缺陷是肝细胞脂肪变发展为脂肪性肝炎的关键环节，包括线粒体肿胀、变圆，出现高度动态和不稳定的晶体内含物[19]，从而影响线粒体中卟啉类化合物的合成和代谢。因此，NASH患者由于存在线粒体损害，可伴有卟啉代谢的异常。
3.3卟啉代谢与病毒性肝炎
病毒性肝炎（Viral hepatitis）是由肝炎病毒感染引起的疾病，其发病率高且传染性强，其中慢性乙型病毒性肝炎（CHB）和慢性丙型病毒性肝炎（CHC）为我国最常见的慢性肝炎。Gao等[20]研究发现HBV X蛋白（HBx）可通过调节线粒体通透性转换孔（MPTP）的开放影响线粒体生长，促进氧化应激和肝细胞凋亡。因此，HBV可能通过影响肝细胞线粒体而导致卟啉代谢异常。
刘桪等[21]对94例慢性肝病患者及32例健康对照组的血卟啉变化进行了观察，发现慢性肝病患者血卟啉变化较健康对照组明显升高，尤其是原卟啉，差别有极显著意义，血中卟啉类物质，尤其是原卟啉增减与肝病轻重特别是肝功损害程度密切相关，活动性肝病高于静止性肝病，其差别有显著意义。Serag Esma等人研究表明[22]，无症状的慢性丙肝病毒（HCV）感染病例表现出明显的高光敏度，这与卟啉代谢相关的干扰有关，有光敏反应的病例显示血清和尿卟啉显著增加，且病毒血症水平与卟啉水平有统计学意义，考虑光敏性可以被认为是丙肝病毒感染的早期标志。研究还发现HCV核心蛋白对肝细胞线粒体功能有损害作用，导致宿主ROS生成、脂质过氧化、线粒体Ca2+摄取增加，降低GSH、NADPH浓度和线粒体复合物I活性，HCV核心蛋白上调线粒体对铁的吸收，加剧氧化应激和肝毒性，HCV核心蛋白也可能影响血红素的合成[23]。
目前有关卟啉代谢与乙肝病毒的相关研究甚少，我们前期的研究提示，乙肝病毒可能在机体免疫耐受期通过损害肝细胞线粒体导致卟啉代谢异常。因此，血卟啉检测可能是慢性乙型病毒性肝炎患者在免疫耐受期是否需要抗病毒治疗的有效指征，同时针对血卟啉代谢通路的干预也可能是慢性病毒性肝炎早期抗炎治疗的潜在靶点。
3.4卟啉代谢与肝硬化
肝硬化（Liver cirrhosis）是由各种损伤因素作用于肝脏引起的一种慢性进行性肝损害，是慢性肝病发展的晚期阶段。曾民德等[2]研究发现肝硬化患者血中也存在卟啉异常，并认为肝脏是原卟啉唯一的排泄器官，原卟啉由肝脏排入胆汁，当体内原卟啉超过肝脏的排泄能力时，高浓度的原卟啉会在肝细胞和毛细胆管内聚集，导致肝纤维化及胆汁淤积，约20%的患者可出现原卟啉胆石。原卟啉可损伤肝细胞、巨噬细胞、库普弗细胞、胆管上皮细胞，引起胆管纤维化，可进展为胆汁性肝硬化。值得注意的是，原卟啉导致的肝组织学损害通常是可逆性的，早期发现并给予及时治疗者有可能恢复。陈丽娜等[24]对168例肝功障碍患者的血卟啉变化进行了观察，发现肝功障碍患者体内锌卟啉、原卟啉含量明显升高，并且Child-Pugh分级与原卟啉峰高呈正相关，故认为其可作为临床判定肝损害的指标之一，其敏感度与胆红素、转氨酶相似。因此，对于临床上胆红素、转氨酶阴性的病毒性肝炎患者，血卟啉的检测可为评估肝功能损害及治疗提供依据。
3.5卟啉代谢与肝癌
肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是常见的恶性肿瘤之一，癌细胞中的线粒体通常存在ROS过量产生，ROS可诱导基因组不稳定性、修饰基因表达和参与信号传导途径，从而促进癌症发展[25]。由氧化损伤引起的磷酸化过程改变和细胞核DNA突变将促进线粒体ROS产生，从而导致线粒体功能障碍和癌症发展之间的“恶性循环”[26]。
高善玲等[27]研究证实，原发性肝癌组较慢性肝病组原卟啉峰值呈倍数增加，说明肝癌时卟啉代谢紊乱较慢性肝病更为明显，原卟啉与甲胎蛋白（AFP）、谷氨酰转移酶（GGT）的诊断价值相似，可作为诊断原发性肝癌的临床敏感指标之一，在AFP阴性的肝癌患者中原卟啉的增高率达到82.35%，将二者联合应用能提高敏感度至96%。肿瘤患者卟啉代谢异常可能是恶性肿瘤刺激机体卟啉代谢过程中的某个限速酶，使其活性增强，进而产生大量原卟啉，而机体对卟啉的代谢能力有限，不能利用过多的原卟啉，导致血中原卟啉含量明显升高。也有学者认为肿瘤细胞分化异常，增殖速度快，可能竞争性利用卟啉类物质作为能量来源的载体[24]，从而可能促使卟啉类物质大量产生。
卟啉对肝癌发生发展的作用及机理仍不清楚。但血卟啉对高危患者肝癌初筛,或对肝损害程度进行评价，有一定的意义。利用卟啉的某些光化学特征及其与肿瘤的关系，也为我们治疗肝癌提供了新的视角。
4总结和展望
综上所述，慢性肝病肝损害与卟啉代谢异常密切相关，关于卟啉代谢与慢性肝病的研究，鲜有报道，国外以慢性丙肝与卟啉代谢研究为主，而与乙肝的相关性研究少之又少，乙型病毒性肝炎在我国高发，约有1.2亿患者。因此，进一步研究卟啉代谢参与慢性乙肝的病理机制，探讨血卟啉变化与慢性乙肝的相关性，对肝脏疾病的诊治具有重要意义。
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