SCI论文（www.lunwensci.com）:
摘要：艾滋病(AIDS)和结核病是威胁全人类健康的两大疾病。当患者同时感染艾滋病和结核病时，两病之间会相互加速病变进展。艾滋病毒感染使结核病从诊断到治疗的每个方面都复杂化，本文将阐述艾滋病患者结核病的诊断及防治。做到早期诊断、及时治疗、预防传播，以求最大限度的降低死亡率。
关键词：艾滋病（获得性免疫缺陷综合征）；结核病；研究进展
本文引用格式：张辉,文道琛,严兵.艾滋病和结核病双重感染的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(96):107-108,110.
0引言
艾滋病（获得性免疫缺陷综合征-AIDS的简称），是由人免疫缺陷病毒（HIV）引起的一种慢性传染病，HIV主要侵犯人体的免疫细胞，其中主要包括CD4+T淋巴细胞，也累及到B淋巴细胞、单核巨噬细胞、NK细胞和树突状细胞，引起细胞功能障碍和异常免疫激活，最终并发各种机会性感染和肿瘤。感染HIV的患者中，结核病的发病率越来越高。艾滋病与结核病双重感染时，两病互相产生不利影响，使机体自卫防御能力丧失，病情迅速发展，死亡率极高，给临床医生及相关卫生组织造成了巨大的挑战。因此做好防控HIV和结核菌（MTB）的双重感染是全球公共卫生的目标和愿望。
1艾滋病和结核病的流行现状
1.1艾滋病流行现状
据WHO最新统计，2017年，全球有94万人死于艾滋病毒相关病症，到2018年年中为止已造成3500多万人死亡。目前全球有3690万艾滋病毒携带者[1]。根据中国疾控中心相关数据显示，2016年中国新发现HIV感染者和患者共记12万例，全人群感染率为0.06%，中国HIV感染人数在全球各国排名中，居第十四位，并以每年40%的速度递增。就处于发展中的中国而言，我国的艾滋病的防控和救治，任重而道远。
1.2结核病流行现状
《2017全球结核病报告》中指出，结核病是全球第九大致死疾病，也是感染HIV的患者中最常见的机会性感染。2017年，有1000万人患有结核病，160万人因该病死亡（包括30万艾滋病毒感染者）[2]。结核病是艾滋病毒感染者的头号杀手。有数据显示，结核病发病率，目前每年仅以1.5%的速度缓慢下降，依旧是严重危险人类的健康的疾病之一，故艾滋病及结核病的防治仍然是全球亟待解决的公共卫生和社会问题。
MTB潜伏感染一生发展为结核病的风险为5%-10%，而HIV感者，则每年为7%-10%，一生中会达到50%[3]。结核病是艾滋病最常见的机会感染，约1/3的HIV感染者合并有MTB感染，且他们发展为结核病的概率为非HIV感染者的30倍[4]。因此对于HIV和MTB感染率均高的中国而言，同时控制结核病的蔓延以及HIV的感染是国家传染病防控方面的重大难题与课题。
2HIV/MTB双重感染的机制
2.1HIV感染对结核病的影响
HIV侵入人体后，感染并杀死CD4+淋巴细胞，导致细胞免疫功能缺陷。而防御结核病主要由CD4+淋巴细胞在细胞免疫中发挥主导作用，故感染HIV后引起机体对结核分枝杆菌抗原应答能力严重受限，成为结核病内源性复燃或外源性再感染的最大危险因素。
2.2结核杆菌感染对HIV病毒的影响
正如HIV感染会对结核菌感染产生一系列的影响，结核杆菌感染也会增加机体感染HIV病毒的机会。具体机制目前仍在研究中，现主要考虑如下：1）结核病人体内的单核细胞对HIV有更强的亲和力，可增加其易感性；2）机体感染结核菌后，导致免疫激活的增加，诱导γ干扰素（IFN-γ），白细胞介素1（IL-1）、白细胞介素2（IL-2）等细胞因子释放，进而增加HIV的复制[5-6]；3）结核病感染可促进CD4+T淋巴细胞的凋亡，进而引起某些细胞因子产生缺陷[7]，导致HIV感染性增加。此外，结核分枝杆菌感染过程中细胞因子和趋化因子紊乱的免疫环境，导致T细胞活化，加强HIV复制[8]。4）结核菌和纯蛋白衍化物（PPD）能诱导HIV核糖核酸（RNA）增加和P24产量增加[9]。上述因素共同导致结核菌感染患者HIV感染机会的增加。
3HIV/MTB共同感染的临床特点及诊断
3.1临床特点
发生于HIV感染早期的肺结核患者临床表现和影像学表现比较典型，而在AIDS期的肺结核患者无论临床症状还是影像学均不典型，更易出现疲劳，盗汗，腹泻，淋巴结肿大，肝脾肿大等症状和体征。影像学上表现为多种性质病灶共存，多形态表现，多叶、段分布，空洞少见。总体而言，HIV阳性患者结核病表现不典型，合并多种其他机会感染使病情更加复杂，肺外结核也更加常见，其中结核性胸膜炎为常见且严重的肺外结核病。
3.2HIV/MTB共同感染的诊断
人体感染结核分枝杆菌(MTB)后可表现为潜伏结核感染(Latent tuberculosis infection，LTBI)和结核病(Tuberculosis)两种情况。
3.2.1HIV感染患者合并潜伏性结核感染的诊断
LTBI是指机体对MTB抗原刺激产生持续的免疫应答，而无明显活动性结核病的临床证据。估计全球有三分之一的人口感染结核分枝杆菌[10]。对于HIV感染者一旦合并结核分枝杆菌潜伏感染，其罹患结核病的概率会大幅增加[11]。因此对于HIV感染者，早期发现和治疗LTBI患者有非常重要的意义。目前尚无用于LTBI诊断的“金标准”，主要的辅助诊断方法有以下几个。
结核菌素皮肤实验（TST）：TST操作简单，且有研究表明TST阳性患者从异烟肼预防性治疗(isoniazide preventive therapy，IPT）中获益相对TST阴性患者获益更大[12]。但该检查无法区分MTB感染和卡介苗（BCG）接种，且TST阳性率下降程度和CD4细胞计数一致，故在免疫缺陷人群中的敏感性较低。
γ-干扰素释放试验（IGRAs）：目前国际上比较成熟的有酶联免疫法（QFT）和免疫斑点法（T-SPOT），特异性高于TST，且不受卡介苗接种以及非结核分枝杆菌（NTM）的影响，相对TST而言，IGRA的敏感性受免疫缺陷的影响相对较小。但有相关研究指出，IGRA敏感度低，受到cD4+T淋巴细胞水平的影响较大[13-14]，有一定的假阴性率。
MPB-64免疫胶体金检测法（TB MPB-64 skin patch test）：该测试过程相对简单，非侵入性，不受HIV感染个体的无反应性影响，在3-4天内变为阳性，皮肤硬结可以持续达到一周。此外，该检测方法还可以快速鉴别结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌[15-16]。在菲律宾马尼拉的一项研究中，该试验的敏感性为87.8%，特异性为100%[17]。
3.2.2HIV感染患者合并活动性结核病的诊断
影像学：影像学检查对于HIV感染者结核病的诊断具有重要价值，晚期HIV感染者肺结核影像学表现与免疫功能尚可的HIV感染者存在明显不同：病变部位以下叶、中叶多见，且间质性和粟粒样渗出也较多见，而空洞病变相对少见[18]；胸内淋巴结常表现为纵膈淋巴结肿大而肺门淋巴结病变相对少见。
微生物学方法：
痰涂片：是最常用于艾滋病合并肺结核检测方法，虽然痰涂片在艾滋病毒感染中的敏感性很低（43-51%），但其价格低廉，能快速得到结果，故在结核病诊断中仍被广泛采用[19]。
痰培养：截至目前，分枝杆菌培养仍然是结核病诊断的金标准。HIV共同感染不影响分枝杆菌培养物的产量，但其在传统固体培养基上生长速度慢，需要长达6-8周。随着医学技术的进步，自动化液体培养系统逐渐取代固体培养基，使得结核病诊断速度更快（在1-2周内检测分枝杆菌生长），病例检出率提高了10%[20]。其中液体分枝杆菌培养管培养法(MGIT）在HIV-TB共感染患者中的敏感性最高[21]。
核酸技术：其中包括线性探针和实时荧光定量PCR。核酸检测有助于快速诊断，其敏感性高于痰涂片，建议对疑似结核病的患者至少进行一次相关临床标本的MTB核酸检测[22]。除此之外，实时荧光定量PCR还可以用于艾滋病毒感染者对利福平耐药性的早期检测，具有高灵敏度和特异性[23]。
4HIV/TB共同感染的预防及治疗
4.1预防
首先需要加大力度宣传艾滋病相关知识，减少艾滋病的传播；扩大CD4细胞计数检测的覆盖范围，做到艾滋病及早发现。其次，由于每年艾滋病毒感染者发生结核病的风险为5-10%，现行世卫组织指南建议筛选所有艾滋病毒感染者的结核病，如果为潜伏性结核感染，推荐接受结核病预防性治疗（IPT）和抗逆转录病毒治疗（ART）[24]。Cochrane系统回顾了2010年公布的12项试验中的8578例患者，结果显示IPT使TST阳性HIV感染者中活动性结核发生风险降低64%[25]。
4.2HIV感染合并LTBI的治疗
有数据显示，治疗LTBI可将结核病发生风险降低62%，死亡风险降低26%。推荐接受结核病预防性治疗和ART。ART方案与普通HIV患者相同，但需考虑到药物的不良反应及药物之间的相互作用。推荐的LTBI干预方案如下①优选方案：疗程为9个月的异烟肼(INH口服，1次/d，300 mg/次；或900 mg，2次/周)。②替代方案：4个月利福平(RFP口服1次/d，600 mg/次）或利福布汀连用4个月(剂量依据合并用药情况进行调整)。③可口服利福喷汀加INH，1次/周，疗程12周，使用此方案时，ART方案只可选择含依非韦伦（EFV）或拉替拉韦（RAL）的方案。
4.3HIV感染合并结核病的治疗
HIV感染合并结核病患者涉及到抗结核和抗HIV治疗两个方面，其中药物不良反应、服药依从性、药物间相互作用等均会影响治疗效果。HIV感染者结核病的治疗方案与单纯结核感染者相同，但要注意抗结核药物与抗病毒药物之间的相互作用。相对HIV阴性患者来说，HIV阳性患者结核菌耐药的发生率更高，一旦艾滋病患者感染的是多重耐药结核菌，患者的生存期将明显缩短。目前对艾滋病和结核病双重感染患者的首选治疗策略为：以利福平为基础的抗结核方案联合依法伟仑+2种核苷类逆转录酶抑制剂抗病毒方案。
4.3.1抗结核治疗目前，标准的一线TB治疗疗程持续6个月，如果MTB对一线抗结核药物敏感，则使用INH+RFP/利福布汀+乙胺丁醇（EMB）+吡嗪酰胺（PZA）进行2个月的强化治疗，然后使用INH+RIF（或利福布汀）进行4个月的巩固期治疗[26]。其中需要注意的是由于HIV感染有利于分枝杆菌菌血症和组织侵袭，导致细胞内和间歇分裂的结核杆菌丰富，使得利福霉素类药物（利福平、利福布汀、利福喷汀）在艾滋病相关结核病治疗中必不可少，但利福霉素类药物与其他高效抗反转录病毒治疗（HAART）药物的相互影响显著，一般不与非核苷类逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂合用。抗结核强化期和维持期建议采用每日服药的直接督导治疗（DOT）。
4.3.2抗病毒治疗ART开始的时机不管患者CD4细胞计数值多少，应对所有并发HIV的结核病患者进行ART。首先应先进行抗结核药物治疗（ATT），然后在起始ATT 8周内尽快启动ART。对于CD4+T淋巴细胞<50个/µL的严重免疫缺陷病人，则应提前开始，一般在起初ATT 2周内即开始进行ART。有临床试验数据表明，ATT 8周内开始进行ART与ATT疗程结束后开始进行ART相比，前者的总死亡率明显下降。在CD4计数低于50个/mm3患者中，死亡率的降低有统计学意义[27-29]。中枢神经系统结核感染者建议抗结核治疗4周后开始ART。
4.3.3ART方案通过ART治疗可降低HIV相关的发病率和病死率，改善患者的生活质量，抑制病毒复制，重建或维持患者免疫功能。合并结核病的HIV感染者的抗逆转录病毒方案与单纯HIV感染者相同，但需考虑到与ATT药物间的相互作用及配伍禁忌。根据最新的ART指南，正在接受抗结核治疗的HIV/AIDS患者优先选用依法韦伦，是否选择蛋白酶抑制剂作为二线抗AIDS药物时，需考虑其是否使用利福布汀。
5总结与展望
结核病和艾滋病毒都是全球公共卫生面临的主要威胁。由于结核病和艾滋病毒具有重叠的临床表现，并且ART和ATT药物的相互作用、不良反应等，使HIV/TB合并感染的诊断及治疗仍然具有挑战性。痰培养就目前医疗水平而言，仍是HIV感染患者结核病诊断的金标准，核酸检测可以快速诊断，具有高敏感性和特异性，有望大量提高结核病的诊断率。抗结核治疗应在诊断后立即开始，而抗病毒治疗可延迟至抗结核治疗2-8周内。目前纳米技术被认为有望为艾滋病合并结核病患者的治疗提供创新的方法，提高患者的依从性和药物的疗效，但纳米药物的毒性、不稳定性和大批量生产等问题均没有得到解决，希望在所有医务人员的不懈努力下，可以尽早实现艾滋病和结核病的治愈。
参考文献
[1]World Health Organization.HIV/AIDS:Data and Statistics report 2018[R/OL］http://www.who.int/hiv/en/.
[2]World Health Organization.Global tuberculosis report 2018[J].Genva:World Health Organization,2018.
[3]European Regional Certification Commission for Poliomyelitis Eradication.Meeting(21st:2008:Copenhagen,Denmark).Guidelines on the Management of Latent Tuberculosis Infection[J].Thorax,2015,67(12):1121-1121.
[4]LAWN SD,CHURCHYAED G.Epidemiology of HIV-associated tuberculosis[J].Curr Opin HIV AIDS,2009,4:325-333.
[5]D.V.HAVLIR,M.A.KENDALL,P.IVE,et al.Timing of Antiretroviral Therapy for HIV-1 Infection and Tuberculosis[J].New England Journal of Medici ne,2011,365(16):1482-1491.
[6]MANOSUTHI W,MANKATITHAM W,LUEANGNIYOMKUL A,et al.Time to initiate antiretroviral therapy between 4 weeks and 12 weeks of tuberculosis treatment in HIV-infected patients:results from the TIME study[J].J Acquir Immune Defic Syndr,2012,60(4):377-383.
[7]RODRIGUES D S S,MEDEIROS E A S,WECKX L Y,et al.Immunophenotypic characterization of peripheral T lymphocytes in Mycobacterium,tuberculosis infection and disease[J].Clinical&Experimental Immunology,2010,128(1):149-154.
[8]HUNT P W.T cell activation is associated with lower CD4+T cell gains in human immunodeficiency virus-infected patients with sustained viral suppression during antiretroviral therapy[J].Journal of Infectious Diseas es,2003,187(10):1534-1543.
[9]张蕴秀,尚红,王亚男,等.PPD对人PBMC的HIV复制和细胞因子产生的影响[J].中国免疫学杂志,2004,20(2):91-93.
[10]GETAHUN H,MATTEELLI A,CHAISSON RE,et al.Latent Mycobacterium tuberculosis infection[J].New England Journal of Medicine,2015,372(22):2127.
[11]李亮,唐神结,杜建,等.结核病防控年度回顾及展望(2016年)[J].中华结核和呼吸杂志,2017,40(1):11-15.
[12]NAKAMURA R M,EINCK L,VELMONTE M A,et al.Detection of active tuberculosis by an MPB-64 transdermal patch:a field study[J].Scandinavian Journal of Infectious Diseases,2001,33(6):405-407.
[13]DHEDA K,VAN Z S R,BADRI M,et al.T-cell interferon-gamma release assays for the rapid immunodiagnosis of tuberculosis:clinical utility in high-burden vs.low-burden settings[J].Current Opinion in Pulmonary Medicine,2009,15(3):188-200.
[14]AABYE M G,RAVN P,PRAYGOD G,et al.The Impact of HIV Infection and CD4 Cell Count on the Performance of an Interferon Gamma Release Assay in Patients with Pulmonary Tuberculosis[J].Plos One,2009,4(1):e4220.
[15]CHIKAMATSU K,AONO A,YAMADA H,et al.Comparative evaluation of three immunochromatographic identification tests for culture confirma.tion of Mycobacterium tuberculosis complex[J].BMC Infect Dis,2014,14(1):54.
[16]MUCHWA C,AKOL J,ETWON A,et al.Evaluation of Capilia TB assay for rapid identification of Mycobacterium tuberculosis complex in BACTEC MGIT 960 and BACTEC 9120 blood cultures[J].BMC Res Notes,2012,50:1067-1071.
[17]NAKAMURA R M,EINCK L,VELMONTE M A,et al.Detection of active tuberculosis by an MPB-64 transdermal patch:a field study[J].Scandinavian Journal of Infectious Diseases,2001,33(6):405-407.
[18]沈银忠,卢洪洲.艾滋病合并结核病诊治现状[J].中国实用内科杂志,2015,35(8):671-674.
[19]MONKONGDEE P,MCCARTHY KD,CAIN KP,et al.Yield of acid-fast smear and mycobacterial culture for tuberculosis diagnosis in people with human immunodeficiency virus[J].Am J Respir Crit Care Med,2009,180(9):903-908.
[20]LEE J J,SUO J,LIN C B,et al.Comparative evaluation of the BACTEC MGIT 960 system with solid medium for isolation of mycobacteria[J].International Journal of Tuberculosis&Lung Disease the Official Journal of the International Union Against Tuberculosis&Lung Disease,2003,7(6):569-74.
[21]BRUM C B,RAMOS D F,ABILLEIRA F S,et al.The BACTEC MGIT(tm)320 system as a laboratory tool to diagnose tuberculosis in a Brazilian hospital with a high prevalence of HIV infection[J].Revista Da Sociedade Brasileira De Medicina Tropical,2016,49(1):112.
[22]CHEN J,SUN J,ZHANG R,et al.T-SPOT.TB in the diagnosis of active tuberculosis among HIV-infected patients with advanced immunodeficiency[J].AIDS Res Hum Retroviruses,2011,27(3):289-294.
[23]Organization W H.Policy statement:automated real-time nucleic acid amplification technology for rapid and simultaneous detection of tuberculosis and rifampicin resistance:Xpert MTB/RIF system[J].Economic History Review,2011,58(4):765-796.
[24]Organization W H.Guidelines for intensified tuberculosis case-finding and isoniazid preventive therapy for people living with HIV in resource-constrained settings[J].World Health Organization,2011.
[25]AKOLO C,ADETIFA I,SHEPPERD S,et al.Treatment of latent tuberculosis infection in HIV infected persons[J].Cochrane Database Syst Rev,2010,1(1):CD000171.
[26]NOLAN C M.American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America:Controlling Tuberculosis in the United States[J].American Journal of Respiratory&Critical Care Medicine,2005,172(9):1169.
[27]AMOGNE W,ADERAYE G,HABTEWOLD A,et al.Efficacy and Safety of Antiretroviral Therapy Initiated One Week after Tuberculosis Therapy in Patients with CD4 Counts<200 Cells/μL:TB-HAART Study,a Randomized Clinical Trial[J].Plos One,2015,10(5):e0122587.
[28]MANOSUTHI W,MANKATITHAM W,LUEANGNIYOMKUL A,et al.Time to initiate antiretroviral therapy between 4 weeks and 12 weeks of tuberculosis treatment in HIV-infected patients:results from the TIME study[J].J Acquir Immune Defic Syndr,2012,60(4):377-383.
[29]UTHMAN O A,OKWUNDU C,GBENGA K,et al.Optimal Timing of Antiretroviral Therapy Initiation for HIV-Infected Adults With Newly Diagnosed Pulmonary Tuberculosis:A Systematic Review and Meta-analysis[J].Annals of Internal Medicine,2015,163(1):32-9.
关注SCI论文创作发表，寻求SCI论文修改润色、SCI论文代发表等服务支撑，请锁定SCI论文网！ 文章出自SCI论文网转载请注明出处：https://www.lunwensci.com/yixuelunwen/25441.html
