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摘要：晚期糖基化终末产物受体（RAGE,receptor for advanced glycation end products）及其配体参与众多疾病的病理过程，研究表明，其与衰老、慢性炎症及细胞应激等相关疾病的发生发展有关。RAGE及其配体在维持骨细胞内稳态、促进骨组织修复中起着重要的作用，与骨相关疾病的发生发展密切相关。然而，RAGE及其相关信号通路在多大程度上调节细胞内稳态，在疾病的发生发展中起到多大的作用，目前尚不清楚。除此之外，不同骨细胞中的RAGE效应、以及这些效应是否具有细胞类型特异性也尚不清楚。本综述旨在阐述RAGE信号通路在骨生物学中的最新研究进展，并讨论RAGE在骨相关疾病中的诊治潜力。
关键词：晚期糖基化终末产物受体；信号通路；骨相关疾病；破骨细胞；骨细胞
本文引用格式：许南，杨鑫，任莉荣，等.RAGE及相关信号通路在骨生物学中的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(98):38-40.
Research Progress of RAGE and RAGE-Related Signaling Pathways in Skeletal Biology
XU Nan,YANG xin,REN Li-rong,SHU Jun*
(Department of Traumatology,The Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University,Kunming Yunnan)
ABSTRACT:Receptor for advanced glycation end products(RAGE)and its ligands are involved in the pathological process of many diseases.Studies have shown that RAGE and its ligands are associated with the development of aging,chronic inflammation and cellular stress.RAGE and its ligands play an important physiological role in the maintenance of skeletal homeostasis and bone repair and regeneration,which closely related to the occurrence and development of bone-related diseases.However,it is not clear that to what extent the RAGE signaling pathway regulates the ho-meostasis and plays how important role in the occurrence and development of diseases.In addition,the RAGE effects in different bone cells and whether these effects have cell type specificity are not clear yet.This review aims to review the latest advances in bone biology related to RAGE signaling and to discuss the diagnostic and therapeutic potential of RAGE in bone-related diseases.
KEY WORDS:Receptor for advanced glycation end products;Signaling Pathways;Bone-related diseases;Osteoclast;Osteocyte
0引言
RAGE存在于多种类型的细胞中，RAGE信号参与了炎症消退、细胞内稳态的维持和损伤后的修复及再生等过程[1]。现在大量的研究都阐述了RAGE信号的病理作用。例如RAGE在各种衰老和炎症相关疾病（包括糖尿病、癌症、心血管疾病、神经退行性变和骨相关疾病）的发病和进展过程中的作用[2，3]。研究发现，RAGE的数量在这些疾病中都会明显上调。当前的研究也越来越关注RAGE及其配体靶向治疗人类炎症相关疾病的潜力。许多动物实验也证实了其靶向治疗的可行性。在过去的十多年里，研究者们开发出了多种小分子RAGE抑制剂，并评估总结了其在基础研究和临床中的应用[3，4]。除此之外，大量研究也阐述了RAGE及其配体作为生物标记物的疾病诊断潜力，将其用来研究疾病的病理学进展，评估疾病的严重程度[2,5,6]。研究表明，RAGE能够调节骨代谢，这可能与各种骨相关疾病有关[4]。但目前介导RAGE信号传导的具体机制、RAGE激活对骨细胞内稳态的影响仍尚不清楚；RAGE及其配体的靶向治疗潜力、RAGE及其配体作为生物标记物对骨相关疾病的诊断潜力尚未阐明。本综述旨在阐述RAGE信号通路在骨生物学中的最新进展，探讨RAGE信号在骨代谢和骨转换中的作用机制。
1RAGE及RAGE相关信号通路
1.1RAGE及其配体
晚期糖基化终产物受体（RAGE）是一种分子量大小约为50kDa的蛋白质，其属于免疫球蛋白受体超家族，是一种多配体受体，能够与多种配体相结合[1,2]。RAGE的配体包括多种内源性和外源性配体，它们在调节免疫反应中起着至关重要的作用[3]。RAGE能够结合胞外释放的内源性配体，参与细胞应激以及细胞凋亡的过程，这些损伤相关蛋白（DAMPs）包括糖基化终产物（AGEs）、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、s100钙粒蛋白、β-淀粉样蛋白（Aβ）、热休克蛋白（HSP）和巨噬细胞1抗原（Mac-1/CD11b）[4,7]。细胞外RAGE配体水平的升高能够刺激RAGE的表达；RAGE的表达、细胞外配体的水平在调节骨代谢方面起着重要的作用[4]。
1.2RAGE相关的信号通路
RAGE在多种细胞中都有所表达，参与组织发育、再生修复过程，维持内环境稳定，并在这些过程中起着关键的作用[1]。在与配体结合后，RAGE能够激活下游信号通路（如NF-κB、AP-1、CREB、STAT3、NFAT等通路），通过诱导细胞因子及趋化因子的转录，调节自噬和凋亡，从而影响细胞的活性[1]。RAGE的激活具有细胞类型特异性，这是由于信号转导衔接蛋白具有细胞类型差异性、基因的转录具有细胞特异性和组织特异性。除这些因素外，细胞的代谢状态、活性氧（ROS，reactive oxygen species）水平、细胞内外氧化还原条件等因素也可以改变RAGE配体的特性，这些因素能够通过改变配体特性，进而调节下游信号。
1.3RAGE在骨细胞中介导的信号通路
除了与多种配体结合激活下游信号通路外，RAGE的激活还能够改变骨细胞中的多个下游信号通路。破骨细胞在成形后，能够在αvβ3整合素的调控下粘附于骨表面，若这一过程受到阻碍，破骨细胞将不能正常地行使骨吸收的功能[8]。RAGE在破骨细胞的成熟过程和粘附作用中担当着重要的角色。在破骨细胞中，RAGE对αvβ3整合素介导的粘附作用至关重要[9]。玻璃粘连蛋白（vitronectin）是一种αvβ3整合素配体，RAGE缺陷的破骨细胞不能对其作出反应，表现出PYK2和ERK1/2磷酸化水平受损，进而整合素的表达降低，骨吸收功能减弱。原癌基因c-Fos能够促进活化T细胞核因子c1(NFATc1)的表达，并与其协同作用,促进破骨细胞的分化及活化[10]。当破骨细胞中RAGE缺陷时，在巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）和细胞核因子κB受体活化因子配体（RANKL,Receptor Activator of Nuclear Factor-κB Li-gand）的作用下，c-Fos和NFATc-1的表达降低，使得破骨细胞的分化及活性受到抑制[11]。在成骨细胞中，AGEs与RAGE结合能够激活Raf/MEK/ERK信号通路，导致成骨细胞活性降低，同时激活beclin-1和LC3B介导的细胞自噬[12]。
然而RAGE及配体之间的相互作用能否激活信号通路？能够激活哪些信号通路？针对这些问题，以后仍需要进一步的研究来论证。
2骨内RAGE的生理学作用
根据不同的分化程度，骨细胞可分为间充质干细胞（MSCs）、破骨细胞、成骨细胞等，这些细胞中均能够表达RAGE。RAGE的表达在这些骨细胞的增殖、分化以及存活过程中，受到了不同程度的调节[4]，这一效应在调节骨量和骨转换过程中起到了重要的作用。虽然RAGE在骨生物学中起着关键的作用，但这些作用的具体机制仍需要进一步地研究论证。除此之外，RAGE及其配体在不同类型骨细胞中的作用仍尚不明确。许多研究使用RAGE基因敲除小鼠，证明了RAGE在调节骨量和骨转换中起到重要作用。如Zhou等人[9]在研究中发现，幼年（1-3月龄）RAGE基因敲除小鼠与同龄的野生型小鼠相比，具有更高的骨密度（BMD，bone mineral density）、骨体积和生物力学强度。与此同时，4月龄RAGE基因敲除小鼠与同龄的野生型小鼠相比，其椎体的骨密度更高、椎体的松质骨体积也更大。但是另有一些结果发现在缺乏RAGE的情况下，小鼠股骨的骨量相对减少，股骨松质骨的骨体积也相对减少。RAGE的缺乏可抑制股骨松质骨的体积增加，而这一效应对椎体松质骨的影响并不明显。
2.1RAGE在破骨细胞中的生理作用
RAGE相关信号通路能够调节破骨细胞的分化能力，影响破骨细胞的细胞活性。RAGE的缺乏将导致破骨细胞出现形态缺陷，使其分化能力降低、细胞活性减弱，进而导致骨吸收减少。Zhou等人[2,9]的研究还发现，RAGE基因敲除小鼠与野生型小鼠相比，其破骨细胞的分化能力和细胞活性降低，这一现象也与RAGE基因敲除小鼠表现出骨量增高的特点相一致。缺乏RAGE的小鼠体内骨量和骨矿物质密度增加，骨吸收活性降低。体外实验的结果也支持这一观点，研究者将RAGE基因敲除小鼠的破骨细胞分离培养，发现RANKL能够介导破骨细胞的分化、影响细胞活性，使破骨细胞的分化能力及活性减弱[13]。RAGE能够通过M-CSF和αvβ3整合素的信号通路刺激破骨细胞，影响破骨细胞的分化和粘附等多种功能。RAGE基因敲除小鼠的骨髓源性巨噬细胞（BMMs，bone marrow-derived macrophages）功能缺陷、破骨细胞中的αvβ3依赖性信号传导缺陷、细胞中肌动蛋白等细胞骨架组织减少，这一系列的因素都与破骨细胞发生形态缺陷有关。
2.2RAGE在成骨细胞中的生理作用
RAGE相关信号通路在成骨细胞和骨细胞中也起着重要的作用。在RAGE缺乏的条件下，成骨细胞的成骨相关因子表达减少，这将影响成骨细胞的细胞活性，进而导致骨量减少、骨结构发生改变。碱性磷酸酶（ALP）、I型胶原蛋白（ColA1）、Runt相关转录因子2（Runx2）和成骨细胞特异性转录因子Osterix等因子在成骨细胞的分化过程中起着重要作用，与成骨细胞的成熟与分化相关。Philip等人[14]的研究发现，在RAGE基因敲除小鼠的股骨松质骨中，这些与成骨细胞相关的因子表达减少；与此同时，小鼠股骨松质骨的骨量减少，骨结构也发生了改变。截至目前，RAGE在成骨细胞中的作用机制研究仍较少。RAGE通过哪些机制调节破骨细胞和骨细胞的活性及功能？能够产生何种效应？针对这些问题，仍需要大量的实验来进行探索。
综上，RAGE及其相关的信号通路能够调节破骨细胞和成骨细胞的分化、影响细胞活性。且在不同部位的骨骼中，RAGE信号传导的效应也不尽相同。总的来说，无论在生理还是病理条件下，近些年来人们对RAGE在骨中的作用机制有了新的认识，但仍有许多问题需要解决。
3RAGE及其配体在骨相关疾病中的作用
许多骨相关疾病都会伴随着骨量减少、骨组织结构改变，这些变化均能使发生脆性骨折的风险增高。研究表明，RAGE及其配体参与了这些病理过程。在病理条件下，RAGE及其配体的表达会有所上调，研究表明这与骨丢失有关[15]。如前所述，RAGE及其配体在循环中水平的增加能够调节骨细胞的分化、影响细胞活性以及生存能力，这也表明在病理条件下，RAGE及其相关信号通路可能参与骨丢失的过程[2]。
3.1RAGE可作为骨相关疾病的生物标志物
sRAGE（soluble RAGE）是一类可溶性的RAGE亚型，存在于血清之中。sRAGE在许多疾病（如冠状动脉疾病[16]、慢性阻塞性肺疾病[17]、甲亢[18]、风湿性关节炎[19]和阿尔茨海默症[20]）中作为生物标志物，能够具有一定的诊断潜力[21]。然而迄今为止，sRAGE在骨相关疾病中作为生物标志物的诊断潜力一直存在着争议。虽然有许多研究表明骨质疏松患者血清中的sRAGE水平升高。但Raska等人[22]的研究认为，2型糖尿病患者血清中的sRAGE水平与骨质疏松的程度间没有相关性。也有一些研究结果表明，血清中sRAGE水平偏低能够提示骨疾病的发生，并低水平的sRAGE提示骨吸收增加。另外Myles等人[23]发现，幼年特发性关节炎（JIA,juvenile idiopathic arthritis）患者血清中的sRAGE水平与疾病活动度呈负相关，sRAGE水平降低能够提示疾病活动度增高。
sRAGE的产生与骨、软骨代谢有关，能够提示骨密度（BMD）和骨/软骨代谢的变化情况。Pullerits等人[24]研究发现，类风湿性关节炎患者在激素替代治疗（HRT,hormone replacement therapy）前，血清中sRAGE水平偏高，同时伴随有高水平的骨转换状态。而在激素替代治疗（HRT）后，患者血清中的sRAGE水平下降，骨密度也有所增加。测量血清sRAGE水平或许能够监测骨质疏松症的进展，评估骨折风险，并有潜力应用于骨质疏松症的预防和筛查工作中[25]。Lamb等人[25]发现，循环中AGEs与sRAGE水平的升高与老年男性髋部骨折发生率的增加有关，并与骨质减少和骨质疏松的发生显著相关。成纤维细胞生长因子23（FGF23，fibroblast growth factor23）是一种存在于骨质疏松患者血清中的蛋白质，在骨质疏松患者血清中会明显升高，而sRAGE的升高与FGF23升高的水平呈正相关。与此同时，sRAGE水平也与身体质量指数（BMI，Body Mass Index）和瘦蛋白（Leptin）呈负相关，这也提示了sRAGE或许能够作为生物标志物，与骨脆性变化和脂质代谢相关。综上所述，RAGE可作为骨相关疾病的生物标志物，并具有疾病诊断潜力。
3.2RAGE及其配体相关的靶向治疗潜力
如前文所诉，RAGE信号与许多疾病的发生发展有关。在骨中，其与骨代谢相关疾病和炎症相关性骨疾病的发生发展有关。基于这一观点，许多研究尝试了在靶向阻断RAGE及其配体之后，观察会发生怎样的生理作用。sRAGE具有诱饵抑制特性，能够靶向阻断RAGE及其配体，从而阻断RAGE相关的信号通路。因此sRAGE具有一定的靶向治疗潜力[26]。Lalla等人[27]在阿尔茨海默病的小鼠模型中，通过给予sRAGE来阻断RAGE信号传导，结果发现产生了一定的疗效。在骨髓间充质干细胞（MSCs）中，sRAGE能够阻断高迁移率族蛋白B1（HMGB1）诱导的炎症反应[28]。sRAGE在靶向抑制RAGE后，能够在骨代谢过程中产生积极的保护作用，减少骨量的丢失。
除了sRAGE以外，以RAGE及其配体作为靶点的小分子抑制剂也被广泛地研究，由于这些小分子抑制剂同样能够靶向抑制RAGE及其配体，从而产生一定的靶向治疗效果[4]。包括糖基化终产物（AGES）、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、S100钙粒蛋白和β-淀粉样蛋白蛋白（Aβ）在内的小分子抑制剂，均具有抑制RAGE及其配体的能力。如TTP488（Azeliragon）是一种小分子抑制剂，能够在抑制RAGE的同时与其配体结合[29]。目前TTP488在阿尔茨海默病中的疗效研究和安全性评价已进入了临床试验阶段[30]。此外，RGAE抑制剂FPS-ZM1是一种能够抑制β-淀粉样蛋白蛋白（Aβ）-RAGE间相互作用的化合物。该化合物的临床前研究显示，在许多疾病状态（包括神经炎症和癌症）中都能够发挥一定的疗效。此外，FPS-ZM1还能够通过阻断RAGE，减少成骨细胞和骨细胞的凋亡，从而在骨代谢过程中发挥保护作用[31]。综上所述，小分子RAGE抑制剂在骨相关疾病中具有治疗潜能。
4小结
RAGE及其配体在骨骼的生长发育中起着重要的生理作用，与各种骨相关疾病存在着紧密的联系。骨骼的生长发育是一个复杂的动态过程，调控骨代谢的机制也非常复杂。尽管目前在这一领域取得了一些进展，但仍有许多问题需要解决。现在RAGE及其配体在各种类型骨细胞中的具体作用机制仍需要进一步研究；将RAGE及其配体作为靶点来预防和治疗骨相关疾病的机制研究、安全性评价等都需要进一步的完善。虽然当前有大量的研究表明RAGE可作为骨相关疾病的生物标志物，并具有一定的疾病诊断潜力，但其怎样应用于临床，以何种检验标准应用于临床，仍然需要科学家及医师之间的通力协作。综上所述，虽然我们对RAGE信号在骨生物学中的理解有所提高，但仍有一些关键问题值得学者来进一步研究。
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