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摘要：肾脏纤维化是导致肾功能逐渐丧失的主要决定因素，目前对控制肾脏纤维化过程的复杂分子机制尚不明确。实验模型在研究肾纤维化疾病进展中具有重要作用，可以最大程度的复制和人类疾病相同病理过程。PPAR-α激动剂对肾脏纤维化相关疾病具有显著的多效性治疗潜力。因此，本文对肾脏纤维化的成因、实验模型及PPAR-α激动剂进行总结，这对肾脏纤维化及其防治理解的加深具有一定的参考价值。
关键词：非诺贝特；肾脏纤维化；PPAR-α激动剂
本文引用格式：许陕陕,张夏霞,李沙,等.PPAR-α激动剂治疗肾纤维化的研究展望[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(99):70,72.
0引言
慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是以肾脏结构损伤和功能下降为主要特征的常见慢性疾病，主要病因包括糖尿病、高血压、输尿管梗阻、自身免疫性疾病等。根据国家健康和营养检查调查的数据，CKD患者在美国成年人中的的比例达到15%[1]。中国肾脏疾病网发布的《中国肾脏疾病年数据报告(ADR)》显示，中国成年人中慢性肾脏疾病的患病率为10.8%[2]。CKD一旦发展，就会启动可造成肾间质细胞外基质（extracellular matrix，ECM）过度聚积的纤维化过程，导致肾实质细胞的毁损及终末期肾功能衰竭。
肾脏纤维化作为CKD发展至终末期肾病（endstage of renal disease，ESRD）的共同通路，与肾功能恶化[3]密切相关，抑制肾脏纤维化对延缓或预防CKD具有十分重要的意义[4]。利用肾纤维化模型结合当前对肾脏纤维化具有显著治疗潜力的PPAR-α激动剂，可以构建出一种研究肾脏纤维化及其治疗机制的完整研究体系，为研究治疗新策略提供了一种理论依据。
1肾脏纤维化及其成因
肾脏纤维化是慢性肾功能衰竭CKD的主要病理特征，表现为正常肾组织结构被细胞外基质（extracelluar matrix，ECM）所取代。纤维化程度越严重，肌成纤维细胞越多。成纤维细胞活化由多种细胞因子激活，特别是肾小球过度分泌的TGF-β1（transforming growth factor-β1)是导致肾间质纤维化的关键细胞因子。TGF-β1还可诱导上皮间充质细胞转分化（epithelial-mesenchymal transition,EMT）的发生。EMT是一种上皮细胞分化产生基质成纤维细胞和肌成纤维细胞的过程，是肾脏损伤后导致纤维化形成的重要组成部分。在肾小管EMT过程中，上皮细胞失去表型并获得间充质细胞的新特征，包括细胞迁移能力和侵袭性的增强，以及细胞外基质成分的增加，这与肾脏纤维化的发病机制息息相关，该过程也被认为是导致肾小管间质纤维化的可能机制。
核因子（nuclear factor kappa-B，NF-κB）是免疫炎症反应主要的信号途径。NF-κB作为炎症反应的活化中心，可引起肾脏内单核巨噬细胞浸润并分泌大量炎症因子，进而导致肾脏纤维化的发生。此外，氧化应激也在肾纤维化的发展中起着重要作用。当氧化应激发生时，NF-κB信号途径活化，启动肾小管EMT的发生。另一方面，氧化应激也可能干扰肾小球一氧化氮（NO）的产生，从而降低NO的活性，使得其在肾小球硬化过程中的保护作用下降。
2肾纤维化模型
实验模型被广泛应用于研究肾纤维化疾病进展，其中包括诱导模型(外科和化学）。氯化汞：一种肾纤维化的化学模型，作用特点是肾成纤维细胞活化，ECM过度产生和沉积，肾脏脂质过氧化增加。导致NF-ĸB活性升高、大鼠肾坏死和肾小管功能不全。阿霉素可以诱导大鼠肾病伴大量蛋白尿、肾小管基底膜损害，可能引起炎症反应和间质纤维化。
外科手术模型是目前应用最广泛的肾纤维化模型，我们着重介绍的单侧输尿管梗阻(unilateral ureteral obstruction,UUO)模型，是可以导致肾小管萎缩和凋亡、巨噬细胞浸润、上皮间充质转分化、ECM沉积、Ⅰ型胶原沉积以及肌成纤维细胞积聚的病理状态。在UUO模型的早期，肾血流量会有所增加，但随着梗阻时间的持续，肾血管收缩增加，导致供血不足，肾组织管状细胞凋亡的严重程度也会随着UUO时间的增加而逐渐加剧。可以说在UUO模型中，血液动力学变化、上皮小管细胞凋亡、氧化应激和炎症反应[5]等共同导致了肾脏纤维化的产生。
动物的UUO模型具有重复性好、操作简便及可将对侧肾作为控制因子等特点，且UUO动物模型复制了几乎与人类相同的纤维序列，可用于模拟研究肾脏纤维化，进而为其更有效地治疗提供全新的方案。因此，研究人员可以在UUO模型的基础上给予药物处理，进而寻找可以延缓或预防肾功能丧失的有效药物。
3PPAR-α及其激动剂
3.1PPAR-α
过氧化物酶体增殖体激活受体(peroxisome proliferators-activated receptors,PPARs)是一种类固醇激素的受体。其配体已经被确认为是高血压病、动脉粥样硬化、糖尿病肾病的潜在治疗药物。这些配体能够诱导大量分子和细胞水平的变化，包括过氧化物酶体增殖、脂肪生成、β氧化增加和细胞周期的调节等。PPAR-α是PPARs的亚型之一，同时也是其高效的配体，在肾脏中，主要表达于近曲小管和髓质升支粗段。
3.2PPAR-α激动剂
PPAR-α的激动剂分为内源性和外源性两种。内源性激动剂主要为天然脂肪酸及其代谢物。其中，花生四烯酸结合并激活PPAR-α，且能够调节PPAR-α靶基因的表达，进而对血管活性、肾小管转运、细胞增殖和炎症反应具有一定的调节作用。
外源性激动剂主要为降血脂药，如非诺贝特、氯贝丁酯、苯扎贝特等，可以有效激活PPAR-α。非诺贝特可以通过抑制高糖培养下的肾小球系膜细胞增殖，发挥肾脏保护作用。最近研究表明[6]，经非诺贝特治疗后，糖尿病小鼠体内PPAR-α表达显著升高，说明其具有改善血管内皮功能、增加NO水平以及降低肾脏损伤标志物的潜力。
非诺贝特的肾脏保护作用涉及多种机制，包括抑制肾脏纤维化、抑制氧化应激、改善肾脏炎症、改善血管内皮功能，对肾脏保护有相当大的前景。尽管非诺贝特已被证明对血管内皮功能障碍、肾脏异常等具有显著的多效性治疗潜力，但仍需进行评估其在肾脏疾病中相关临床潜力的研究。此外，还需要进行基础研究，以揭示非诺贝特在肾脏纤维化中发挥作用的潜在分子机制。
4总结与展望
肾脏纤维化及其防治机制十分复杂，目前尚未得到有效的阐明。因此，深入开展PPAR-α激动剂对实验模型模拟的肾脏纤维化治疗的研究，详细观察分析模型肾脏中相关指标的变化，很可能是阐明肾脏纤维化及其防治机制的一种极其重要的研究手段。
参考文献
[1]Saran R,Robinson B,Abbott K C,et al.US renal data system 2018 annual data report epidemiology of kidney disease in the United States[J].American Journal of Kidney Diseases,2019,73(3):A7-A8.
[2]Zhang L X,Zhao M H,Zuo L,et al.China kidney disease network(CK-NET)2015 annual data report[J].Kidney International Supplements,2019,9(1):e1-e81.
[3]Soji K,Doi S,Nakashima A,et al.Deubiquitinase inhibitor PR-619 reduces Smad4 expression and suppresses renal fibrosis in mice with unilateral ureteral obstruction[J].PLOS ONE 2018,13,e0202409.
[4]Li Y-K,Ma D-X,Wang Z-M,et al.The glucagon-like peptide-1(GLP-1)analog liraglutide attenuates renal fibrosis[J].Pharmacol.Res,2018,131,102-111.
[5]Abbas N A T,Amal E S,Awad M M.Empagliflozin,SGLT2 inhibitor,attenuates renal fibrosis in rats exposed to unilateral ureteric obstruction:potential role of klotho expression[J].Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology,2018,391(12):1347-1360.
[6]Xu N,Wang Q,Jiang S,et al.Fenofibrate improves vascular endothelial function and contractility in diabetic mice[J].Redox Bio,2019,20:87-97.
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