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摘要：细胞凋亡和自噬作为细胞的程序性死亡方式在机体的更新中扮演着重要角色。近年来，随着人们对于生命科学研究的更加深入，细胞焦亡这一全新的细胞死亡概念被提出来了。细胞焦亡是通过Gasdermin蛋白介导，使得细胞膜裂解，从而促进细胞因子释放后导致细胞发生编程死亡的过程。目前研究发现细胞焦亡可能参与肿瘤的早期诊断，早期治疗，以及肿瘤耐药等过程，其在肿瘤发生发展中的主要作用可能是通过激活WENT和PKA信号通路来实现的。本文就细胞焦亡在乳腺癌中的发生，发展做一综述，以阐述这一全新概念对于乳腺癌预后的潜在临床应用价值。
关键词：乳腺癌；细胞焦亡
本文引用格式：袁野,庞伟毅.细胞焦亡与乳腺癌研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,6(92):91,93.
0引言
乳腺癌（Breast cancer）是指发生在乳腺实体组织的肿瘤，分子分型主要包括LUMINA、LUMINB、HER2+、以及TNBC（Triple negative breast cancer）四种亚型，其中TNBC因其高度的异质性和侵袭性，症状多样，治疗困难，往往具有很差的临床预后[1]。尽管目前对于乳腺癌诊断治疗，科学家们已经取得一定的成就，比如运用二代测序来预测乳腺特异性的生物标志物（赫赛汀），运用单细胞测序技术寻找TNBC异质性的肿瘤亚群，运用肿瘤微环境和液体活检筛查早期乳腺癌等,但是乳腺癌的诊疗仍然任重而道远[2]。因此探寻挖掘和深入了解肿瘤细胞代谢过程，揭示肿瘤细胞死亡的详细机制显得尤为重要。循证医学和三代测序的技术进步揭示了不同于细胞凋亡和自噬的全新细胞死亡机制，细胞焦亡。越来愈多的研究表明，细胞焦亡在肿瘤的发生发展中具有重要的作用，包括肝癌，胃癌，乳腺癌等。本文拟通过探讨乳腺癌中细胞焦亡的可能分子作用机制，为基础研究和临床医生提供乳腺癌的全新诊疗思路。
1细胞焦亡概述
细胞焦亡同样源于细胞的程序性死亡，最初一直被认定为是细胞凋亡，后来随着电镜技术的发展，科学家发现，机体细胞会在病原菌占据绝对优势或机体并未发生感染而其他因素威胁机体健康时，应激产生一种依赖半光天冬氨酸蛋白酶和经典炎症小体（NLRP3）的固有免疫反应，从而导致细胞发生程序性死亡的现象，由于其无论是在细胞形态学还是对细胞功能的影响都不同于细胞凋亡，因此被命名为细胞焦亡[3]。细胞焦亡(pyroptosis)主要依赖Gasdermin蛋白介导和执行的程序性死亡方式。在肿瘤的发生发展中具有重要意义。
2细胞焦亡与其他肿瘤的发生发展
目前细胞焦亡的机制研究已经在多个肿瘤中得以开展，例如结肠癌，胃癌肝癌等。Bruch等人通过对结肠癌不同细胞系应用受体激动剂从而诱导NLRP3炎症小体激活caspase-1实现结肠癌细胞的焦亡，阻止了癌细胞的进一步扩散和转移[4]。王等人通过对介导细胞焦亡的蛋白GSDMD进行沉默和过表达，发现沉默GSDMD可以显著促进胃癌细胞的增殖，进一步研究发现，可能是因为GSDND沉默可能会抑制下游PKA信号通路的基因表达，从而抑制细胞焦亡的发生[5]。还有学者对参与焦亡过程的NLRP3炎症小体展开了研究，128名肝癌患者被纳入研究，免疫组化技术用以鉴别癌和癌旁NLRP3炎性小体的表达分析。结果提示NLRP3染色阳性组的组织，细胞焦亡发生率明显高于NLRP3染色阴性组。这一结果暗示着NLRP3炎性小体在正常组织中的表达较低。在肝癌组织中NLRP3高表达，且高表达的NLRP3在某种程度上可抑制肝癌的发生和发展[6]。
3细胞焦亡与乳腺癌
3.1细胞焦亡与乳腺癌早期诊断
目前有证明表明乳腺结节和乳腺肿瘤之间是存在递进关系的，尤其是超声分级下的BRIDS分级（目前广泛应用与临床的诊断标准）其中BRID4级的患者需要明确活检，而且结果往往不容乐观[7]。因此我们可以认为乳腺的恶性结节很有可能是推动乳腺癌发展的始动因素，甚至在临床上我们可以认为恶行结节是乳腺癌的早期症状。因此早前发现和治疗乳腺恶性结节对控制和预防乳腺肿瘤具有积极的意义。有研究表明乳腺结节形成的早期会激发机体发生局部炎症反应。炎症反应是推动乳腺结节形成的主要原因，炎症小体通过激活caspase释放促炎症因子IL1B，诱导细胞凋亡，进而推动了乳腺结节的形成。临床观察还发现作为介导细胞焦亡发生的NLRP3蛋白在小鼠中过表达时，小鼠的总体生存率明显下降。体外实验还表明对正常和异常的乳腺肿瘤患者行液体活检时，肿瘤组织中的NLRP3表达明显增加，这意味着介导焦亡的炎症小体可以作为乳腺癌早期诊断的潜在生物学信息靶点。以上资料表明在乳腺结节向乳腺癌的进展过程中，乳腺癌前病变组织可能已经发生了NLRP3介导的细胞焦亡反应，这对乳腺癌早期诊断的价值是巨大的，值得我们后续的进一步探索和深入研究。
3.2细胞焦亡与乳腺癌进展
细胞焦亡在乳腺肿瘤的的进展中同样扮演着重要的角色，有研究表明当乳腺恶性结节转化为乳腺肿瘤后，机体的肿瘤细胞焦亡机制被完全激活，此时乳腺组织周围会形成特异性的肿瘤微环境，阻止正常组织向肿瘤组织的转化，延迟乳腺肿瘤的进展。相关临床实验数据表明，NLRP3小体此时会出现一过性的高表达，形成机体的免疫保护，而到了肿瘤发生转移后NLRP3表达明显降低，这意味着机体免疫防御系统被攻破，提示患者的预后很差[8]。此外，还有研究学者发现雌激素可以通过影响MAPK通路影响NLRP3炎症小体表达，从而促进细胞焦亡，影响肿瘤细胞的恶性增殖及转移[9]。
3.3细胞焦亡与乳腺癌药物治疗
二代测序技术的发展，将乳腺癌进行了分子分型，其中乳腺癌的HER2+亚型因为其高度表达HER2基因，因此具有一定的特异性和敏感性，为此研究者们开发出了针对HER2+的靶向治疗药物赫赛汀。临床结果表明靶向药物治疗使得这类患者获得了良好的临床受益。对于乳腺癌其他的亚型，由于缺少特异性的靶点，因此目前研究者们把目光聚焦于细胞焦亡程序，旨在通过使用纳米靶向定点给药实现加速细胞焦亡环节，从而加速机体免疫防御。随着研究者对细胞焦亡的深入了解，他们发现细胞焦亡时会产生促炎症因子和免疫抗原，因此从免疫抗原入手的新型靶向免疫抑制剂可能是下一个研究突破点。此外，还有研究者发现，还发现DFNA5作用与TNF转录因子后诱导了细胞的凋亡并将部分凋亡过程转化为细胞焦亡，而90%的肿瘤中DFNA5是被沉默的，这意味着肝癌细胞的程序死亡过程被抑制了，提示我们在今后的肿瘤耐药治疗可以从焦亡为突破口，改进肿瘤药物的微环境，从而为研制出新型的肿瘤免疫靶向药物提供可能依据。
传统中医药一直是医学研究的热点，随着循证医学的发展，传统中医药也进入到了分子生物医药时代，中医学家不再局限于治表，更多的是在于探究中医药物所带来的可能的作用机制和疾病生理。不论是在基因的靶向药物治疗还是在机体的术后康复都取得了良好的临床效果。同样的在细胞焦亡和中药方面，探索的脚步也从未停止，有研究者发现雷公藤红素可以通过抑制相关炎性因子IL1B的分泌，从而抑制磷酸脂多糖和ATP结合促进肝癌细胞的焦亡[10]。此外还有研究表明，小檗碱可能通过作用went信号通路中的caspase因子，启动细胞焦亡程序和保护机制，从而抑制肿瘤细胞的发生和发展[11]。探讨细胞焦亡和中医药的关系有利于阐述传统医药的作用机制，避免只知其表不知其里的弊端，同时也可以为开发和建立完善的中药网络调控机制奠定一定的前期基础。
4小结与前景展望
综上所述，细胞焦亡在乳腺癌的早期诊断和治疗中发挥着重要的作用，早期乳腺癌的发生会导致肿瘤细胞微环境发生变化，正常细胞反馈后发生焦亡，形成炎症小体，诱导正常组织产生免疫防御机制，此时细胞同时激活WENT信号通路，传递下游信息导致下游炎性物质呈现瀑布式扩散，对肿瘤细胞发动攻击。随着科学家对细胞焦亡研究的不断深入，细胞焦亡与乳腺癌的药物治疗的神秘面纱也逐渐被揭示开了。细胞焦亡的发现和应用，为乳腺癌的精准靶向治疗提供了切实可行的方案，有望成为继二代程序之后，广泛应用于临床的新的思路和突破点。
参考文献
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[11]小檗碱对巨噬细胞中ATP诱导的炎症小体活化的影响及其机制研究[D].暨南大学,2017.
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