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摘要：目的通过临床药师参与1例替格瑞洛致呼吸困难的用药分析，探讨临床药师对患者合理、安全用药的作用。方法针对临床工作中出现的具体用药问题，查阅相关资料给以分析，提出药学干预建议。结果患者入院第14天，一般状况良好，患者出院。结论药师通过参与临床诊疗过程并给予用药分析，及时为临床提供安全、合理的用药方案。
关键词：adr；替格瑞洛；呼吸困难；分析
本文引用格式：罗皎艳.替格瑞洛致呼吸困难1例的病例分析[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(91):220,223.
1病例资料
患者，男性，62岁，因剑突下疼痛1 d入院。该患者于1 d前无明显诱因出现剑突下疼痛，性质不详，持续2 h左右，伴大汗，伴后背部放射痛，自行刮痧后症状稍缓解，随之伴左手臂放射痛，无胸闷、气短、呼吸困难，无反酸、嗳气，无腹胀、腹泻，现为进一步系统诊治急诊入我院，行心电图示：V1~V6导联ST段抬高，门诊以“急性前壁心肌梗死”收入我科，病程中，精神状况尚可，饮食睡眠佳，大小便如常，近期体重未见明显增减。入院查体：血压126/88 mmHg，呼吸16次/min，脉搏84次/min，无皮肤巩膜黄染，浅表淋巴结未触及肿大，未见蜘蛛痣、肝掌。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心率84次/min，律齐，各瓣膜未闻及杂音。腹部平软，无明显压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性，无双下肢凹陷性水肿。诊断：冠状动脉性心脏病；急性广泛前壁心肌梗死；Killip I级；高血压病2级（高危）。辅助检查：（1）入院心电图：窦性心律，V 1~V6导联ST段弓背性抬高。（2）胸部CT：双肺纹理增强。双肺改变，考虑陈旧性结核可能性大。左肺门淋巴结钙化。主动脉迂曲，主动脉结钙化。（3）心脏彩超（床头）示：左室壁运动不协调，前壁中段及心尖段运动幅度消失，主动脉硬化，主动脉瓣退行性变，三尖瓣中度返流，左室舒张功能减低，左室收缩功能正常。（4）心肌肌钙蛋白（急诊）：超敏肌钙蛋白ITroporin-I34.50 ng/mL，肌红蛋白MYOGLOBIN 1664.0 ng/mL，肌酸激酶同工酶CKMB 215.9 U/L，天门冬氨酸氨基转氨酶AST 223.19 U/L，肌酸激酶CK 1600.00 U/L，乳酸脱氢LDH 1013.29 U/L，脑钠肽：2350.00 pg/mL。
2治疗方案
入院后予以美托洛尔缓释片（23.75 mg po qd）抗心肌缺血、缩小心肌梗死面积；雷米普利（1.25 mg po qd）抑制心肌重构；螺内酯（20 mg po qd），氢氯噻嗪片（25 mg po qd）；阿司匹林肠溶片（100 mg po qd）+替格瑞洛片（首剂量180 mg po qd，维持剂量90 mg po bid）双联抗血小板聚集，低分子量肝素钙注射液（4100 IU ih qd）溶栓；瑞舒伐他汀钙片（10 mg po qd）降脂稳定斑块；注射用丹参多酚酸盐（200 mg+0.9%氯化钠注射液250 mL），肌氨肽苷针（20 mg+0.9%氯化钠注射液100 mL）改善循环，营养心肌。泮托拉唑肠溶片（40 mg po qd）预防消化道应激性溃疡。因患者是冠心病高危易患人群，并且症状典型，患者入院当日行PCI术明确血管病变，造影结果为冠状动脉开口正常，左主干未见异常，前降支开口正常，近端100%闭塞，钙化较重，TIMI血流0级。回旋支多处10%~20%狭窄，向右冠状动脉逆冠供血，TIMI血流3级。右冠中断99%狭窄，TIMI血流1级。于前降支病变处植入支架1枚。患者入院第6天，出现间断呼吸困难，但双肺呼吸音清，考虑呼吸困难由心功能不全引起的可能性不大，替格瑞洛药物相关副作用提示可能出现呼吸困难，遂停药。改用氢氯吡格雷片（75 mg po qd），患者未再出现呼吸困难症状。患者入院第7天行二次PCI术，解决右冠中段狭窄。患者入院第14天，一般状况良好，患者出院。
3分析讨论
3.1ADR判定
入院当日患者行PCI术前开始服用替格瑞洛片，入院第6天患者主诉间断呼吸困难。但双肺呼吸音清，考虑呼吸困难由心功能不全引起的可能性不大，所以分析患者正在使用的药物。患者正在使用的药物有美托洛尔缓释片、螺内酯、阿司匹林肠溶片、替格瑞洛片、低分子量肝素钙注射液、瑞舒伐他汀钙片、丹参多酚酸盐粉针、肌氨肽苷针、泮托拉唑肠溶片。依次查找这些药物的不良反应：（1）美托洛尔缓释片的主要不良反应为：疲劳、头痛、头晕、肢端发冷、心动过缓、腹痛、恶心、呕吐、腹泻和便秘；而胸痛、体重增加、心力衰竭暂时恶化、睡眠障碍、感觉异常、气急、支气管哮喘或有气喘症状者可发生支气管痉挛较少见。（2）螺内酯片主要的不良反应有：高钾血症、肾功能损害、少尿、无尿、心律失常、胃肠道反应，如恶心、呕吐、胃痉挛和腹泻；尚有报道可致消化性溃疡。少见的有：低钠血症、抗雄激素样作用或对其他内分泌系统的影响，行走不协调、头痛等。罕见的有：过敏反应，出现皮疹甚至呼吸困难；暂时性血浆肌酐、尿素氮升高、轻度高氯性酸中毒、肿瘤。（3）阿司匹林肠溶片的主要不良反应为恶心、呕吐、过敏，尤其是对胃肠道的刺激引起的出血、消化道出血，还有一些罕见的肝肾损害等。（4）替格瑞洛片主要的不良反应有：呼吸困难[1（]包括呼吸困难、静息时呼吸困难、劳累性呼吸困难、阵发性夜间呼吸困难和夜间呼吸困难）、挫伤和鼻出血。（5）低分子量肝素钙注射液主要的不良反应有：出血和过敏反应（如皮疹、荨麻疹）；罕见中度血小板减少症和注射部位轻度血肿和坏死。（6）瑞舒伐他汀钙片的主要不良反应为头痛、头晕眼花、便秘、恶心呕吐、腹痛、肌痛、肌病、虚弱乏力、肝功能异常等，这些不良反应的发生率均较低，且一般是轻度和暂时的。（7）丹参多酚酸盐粉主要的不良反应有：头晕、头昏、头胀痛、偶有头痛血谷丙转氨酶升高。（8）肌氨肽苷针主要不良反应有：发冷、发烧、体温略有升高、头晕、烦躁。（9）泮托拉唑肠溶片主要的不良反应有：头痛、头晕、失眠、嗜睡、恶心、腹痛、便秘、腹胀、皮疹、肌肉疼痛。以上服用的药物说明书中替格瑞洛片提到最常报告的不良反应为呼吸困难（包括呼吸困难、静息时呼吸困难、劳累性呼吸困难、阵发性夜间呼吸困难和夜间呼吸困难）、挫伤和鼻出血。而螺内酯提到罕见不良反应为过敏反应，出现皮疹甚至呼吸困难，由于患者无诱因：新发的、无明确临床诱因，如劳累、情绪激动、感染、发热等因素，且间断呼吸困难，呼吸困难发生时间不规律，并且停用替格瑞洛片后，未再出现呼吸困难症状，所以提示是替格瑞洛引起的药物不良反应。
3.2替格瑞洛引起呼吸困难的原因
替格瑞洛致呼吸困难的机制目前尚未明确，有以下几种解释：①替格瑞洛通过阻断细胞膜上ENT1，减少细胞摄取腺苷，使血腺苷质量浓度升高，进而刺激肺迷走神经C纤维引起呼吸困难。②替格瑞洛直接抑制神经元细胞P2Y12受体以及替格瑞洛引起的TRALI样反应。③类阿糖胞苷效应：替格瑞洛是三磷酸腺苷类似物，因而会有类阿糖胞苷样支气管刺激作用，导致呼吸系统不良应激、支气管收缩及呼吸困难[2]。有研究观察到发生呼吸困难的总例数和轻度呼吸困难发生率在负荷剂量组中更高，说明呼吸困难的诱发与替格瑞洛的剂量成依赖关系。但是替格瑞洛的许多呼吸困难的持续发作可以通过停用替格瑞洛而得到解决，这可以解释伴随替格瑞洛血浆浓度下降发生的呼吸困难可逆性[3]。
3.3ADR采取的措施
替格瑞洛引起的呼吸困难程度多为轻度，发生时间多在口服药物后1周内，持续时间比较短，大部分患者可以耐受，这种情况可以继续使用替格瑞洛治疗，并对其进行密切观察。如果呼吸困难加重或患者无法耐受，排除其他原因后考虑停止使用替格瑞洛治疗，这可以解释伴随替格瑞洛血浆浓度下降发生的呼吸困难的可逆性。针对该病例患者主诉不能耐受该呼吸困难的感觉，因此停止使用替格瑞洛，服用氢氯吡格雷片抗血小板。嘱患者按时按量服药，定期复查，服药时间为一年至一年半，最大化地减少血栓出现风险。
4小结
替格瑞洛作为一种环戊基三唑嘧啶类药物（CPTP），在起效速度、疗效强度方面均优于氯吡格雷，尽管替格瑞洛治疗还伴随了其他不良反应（包括呼吸困难、心室间歇以及血清尿酸以及肌酐水平的增加等）的发生，但是这些不良反应的发生大部分是短暂的，患者可以耐受的，而且可以通过中断治疗而终止。对于国内现有的情况，氯吡格雷属于医保用药，价格经济，值得推荐，与替格瑞洛相比各有利弊，在临床使用的时候应权衡利弊结合患者自身情况为其选药，实现最大效益。
参考文献
[1]余雄杰,陈锦华,刘生友.替格瑞洛致呼吸困难1例[J].中国处方药,2014,13(9):31-32.
[2]李巍,张莹,杜大勇,等.替格瑞洛致呼吸困难38例分析[J].首都食品与医药,2015,22(18):40-41,42.
[3]黄小红,陈宜锋,李立,等.替格瑞洛致呼吸困难的研究进展[J].中国新药与临床杂志,2015,34(8):569-572.
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