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摘要：心血管疾病的发生已经成为威胁我国人口死亡率的主要疾病，在我国，口腔卫生引发的慢性牙周炎等疾病常常被忽略，然而慢性炎症状态可诱发动脉粥样硬化的发生，口腔细菌不仅仅可引发牙龈及牙齿周围支持性骨和结缔组织的缺失，也可引起动脉内皮细胞的炎症及活化的发生，同时病原体表面热休克蛋白的交叉反应诱发自身免疫应答、内皮细胞平滑肌的转型及斑块的不稳定性增加促进动脉粥样硬化斑块形成。相关研究表明慢性牙周炎与动脉粥样硬化之间有着密切的联系，我们对于相关及机制及干预措施的研究仍尚未明确。
关键词：慢性牙周炎；动脉粥样硬化
本文引用格式：杨芾，王军奎.慢性牙周炎与动脉粥样硬化相关性研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(98):97-98.
0引言
动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)包括心肌梗死(MI)、脑血管病(CBVD)和外周动脉疾病(PAD）等疾病已成为威胁人类健康的头号杀手，是世界范围内死亡率的主要负担。世界卫生组织的统计数据显示，2012年约有1，750万人死于ASCVD，约占全世界死亡总数的31%，2015年死于冠心病死亡人数达366 801[1]。针对高脂血症、吸烟、高血压、过量钠摄入等ASCVD多种传统危险因素进行干预治疗仍不能显著心血管降低患病率与死亡率。近年来，急慢性感染引发的全身炎症状态对加速心血管炎症和促进血管血栓形成引起了广泛的关注[2]。动脉粥样硬化患者血清中胆固醇及血清炎症标志物水平如C-反应蛋白(CRP)、细胞粘附分子、多种炎性细胞因子均明显升高[3]。口腔卫生是易被忽视的健康问题，慢性牙周炎引起的牙周组织(牙槽骨、牙骨质、牙周膜和牙龈)的破坏使机体处于慢性炎症状态。相关数据显示牙周炎影响了6%到20%的人口，在美国人口中高达47%，在65岁以上的人群中，64%的人患有中、重度牙周炎[2]。
慢性牙周炎是由牙周病原体的口腔感染，导致牙龈和牙齿周围的支持性骨和结缔组织(牙周组织)处于病理性炎症状态。牙龈卟啉单胞菌（P.gingivalis）作为慢性牙周病的主要病原，是牙龈下菌斑中一种革兰氏阴性厌氧菌，可产生菌毛、蛋白酶、血凝素和脂多糖等多种毒力因子。Mahendra等学者研究显示被检测的51例慢性牙周炎患者冠状动脉粥样硬化瘤标本中，牙龈卟啉单胞菌DNA检出率为45.1%，巴西科学家也同样评估了39例慢性牙周炎患者的动脉粥样硬化标本，其中53.8%的标本DNA中可见牙龈卟啉单胞菌样[4]。
1血管内皮细胞的功能
在正常人群口腔内牙龈上皮细胞释放抗菌肽提供机械屏障。牙周病细菌通过病原微生物直接损伤及血小板激活、免疫调节等多重方式影响心血管内皮功能，革兰氏阴性病原体LPS可触发先天免疫系统[5]。TLR是转换外界环境刺激因子的细胞模式识别受体，LPS通过刺激内皮细胞中TLR继而激活了基因转录因子NF-κB，导致IL-1β、IL-6、TNFα、纤维蛋白原等炎性介质及内皮细胞粘附分子的上调，诱导内皮细胞通透性增加及单核细胞迁移。单核细胞聚集和浸润到内皮下加速动脉粥样硬化，形成早期脂肪条纹[6]。二维超声设备通过对肱动脉血流介导扩张(FMD)的测量为血管内皮功能活化提供直接、客观的依据[7]。强化牙周治疗24h后，血流介导扩张法测得的肱动脉弹性明显低于对照组，与CRP和IL-6的变化有关.脉搏波速度(PWV)可反映动脉僵硬程度，PWV升高与动脉粥样硬化、心血管事件增加和死亡率增加有关。一项研究对于39例慢性牙周炎患者治疗前后生化指标进行动态监测，结果显示治疗前后血清高敏CRP、IL-6和肿瘤坏死因子-α等炎性指标均较前下降，同时测定了牙周治疗后PWV水平，显示PWV水平治疗前后有显著变化[8]。
一些学者以载脂蛋白E缺乏猪为研究对象，两组研究对象中分别予以高脂及低脂喂养，同时反复静脉注射牙龈卟啉单胞菌，高脂喂养组显示主动脉粥样硬化，与对照组相比，予以低脂喂食猪也发生冠状动脉和主动脉粥样硬化病变。这一发现表明牙龈卟啉单胞菌对动脉粥样硬化形成有一定的刺激作用[9]。
2高密度脂蛋白表型转化
一直以来血脂异常在动脉粥样硬化形成研究方面起着主要角色，低HDL-C和低apoA-I是评估冠心病患者冠状动脉事件最重要的生化危险因素。高密度脂蛋白胆固醇起着逆向转运胆固醇的功效，同时相关研究表明牙周治疗前后血清中HDL组分也发生较大程度的变化。慢性牙周组织感染引起高密度脂蛋白分解代谢增加，HDL的主要蛋白apoA-I被血清淀粉样蛋白A(SAA)所取代，从而降低高密度脂蛋白胆固醇含量，而SAA的合成主要受炎症相关细胞因子的调节[10]。胆固醇逆向转运的功效和抗动脉粥样硬化性能力的大小并不完全由血清高密度脂蛋白胆固醇浓度所决定，在不同亚型高密度脂蛋白之间也存在差异性，血浆中HDL的组成亚型受到多种因素的调控，包括载脂蛋白、脂解酶、脂质转移蛋白、受体和细胞转运蛋白。感染可引起HDL重构因子的浓度和活性也会发生改变，故而高密度脂蛋白亚型发生转化[11]。
3自身免疫反应
牙龈卟啉单胞菌表面抗原（GroEL）与宿主内皮细胞HSP 60蛋白具有高度同源性，在牙龈P.gingivalis通过热休克蛋白60诱导内皮细胞交叉反应，内皮细胞对HSP 60的反应最终激活CD4[12]。TLR 4的介导下细胞间粘附分子1(ICAM-1)、VCAM-1、LOX-1的表达增强，促进单核细胞浸润来实现动脉粥样硬化斑块的形成，相关研究表明抗HSP抗体(Ab)水平与动脉粥样硬化的严重程度之间存在显著的相关性[13]。一些研究分别对于具有高低心血管危险因素的患者血清中抗HSP60抗体含量进行检测，结果显示高心血管风险患者的抗hHSP 60抗体水平明显高于低风险的患者。T细胞在细胞免疫中起核心作用。在慢性牙周炎中，Th17和Treg细胞群之间存在着相反作用[14]。Tregs通过抑制CD4+和CD8+效应T细胞免疫反应来维持免疫系统的动态平衡方面，从而调节适应性免疫反应，维持自我耐受。Tregs可产生细胞因子IL-10和TGF-β1。在小鼠模型中发现牙龈P.gingivalis感染后，抑制Tregs的产生，减弱Tregs对于牙周组织的保护作用[15]。Th17是区别Th1、Th2经典Th细胞的新颖Th亚群，产生IL-17[16]。IL-17通过诱导不同类型动脉粥样硬化细胞产生多种细胞因子、趋化因子和粘附分子来控制斑块内单核细胞的聚集和细胞死亡，发挥促炎作用，白细胞介素-17单抗可使动脉粥样硬化早期病变面积减少50%以上[17]。
4血管平滑肌的改变
以载脂蛋白E基因敲除小鼠为实验模型的研究中，分别对上颌磨牙周围结扎处理及结扎处注射牙龈卟啉单胞菌脂多糖，与单纯结扎小鼠相比，虽两组小鼠的牙槽骨丢失程度相似，但注射牙龈卟啉单胞菌脂多糖组小鼠引起的局部炎症、主动脉脂沉积率和斑块形成率较高。对其动脉粥样硬化斑块进行了显微观察：发现斑块中含有大量巨噬细胞和表达内皮细胞和间充质细胞标记的细胞，提示可能存在内皮间充质转化（EndMT）。对斑块进行共聚焦免疫荧光染色后巨噬细胞标记增强，证实来自巨噬细胞的肿瘤坏死因子-α等分泌蛋白可诱导内皮细胞的内皮-间质转化[18]。
斑块的不稳定是诱发急性心肌梗死等不良心血管事件发生的主要因素。平滑肌及胶原细胞的凋亡加重斑块的不稳定性，单核细胞的迁移和定位是单核细胞分化成熟为巨噬细胞的首要步骤，在局部炎症和结缔组织破坏方面发挥重要作用。基质金属蛋白酶(MMPs)是一个由大约23种基因相关蛋白组成的家族，发挥降解胶原蛋白及其他ECM成分的能力。还可修饰其他可溶性和细胞表面蛋白，包括细胞因子和趋化因子，从而调控斑块迁移、增殖。基质金属蛋白酶(MMPs)和金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)的动态平衡介导单核细胞迁移，同时MMPs和TIMPs在单核细胞中表达。牙龈P.gingivalis病原体中蛋白酶可激活基质金属蛋白酶(MMPs)，发挥降解细胞外基质的作用。MMP/TIMP比值高意味着MMP在牙周病和动脉粥样硬化性血管疾病等炎症状态下的功能失衡[19]。单核/巨噬细胞过度分泌MMPs可促进动脉粥样硬化斑块破裂和心肌梗死。同时微生物感染可刺激收缩型平滑肌细胞向合成型平滑肌细胞的基因转录，这些因素共同导致细胞外间质的降解[20]。
S 100钙结合蛋白是慢性炎症过程中重要的介导因子，一项研究表明牙龈P.gingivalis可上调s 100钙结合蛋白的表达[21]。s100钙结合蛋白通过钙和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径调节吞噬细胞的迁移，是一种强效的白细胞趋化因子，可诱导hAOSMC从收缩型向增殖型转化，研究中特异性siRNA敲除S100A9蛋白可抑制这一转化的发生支持此观点[22]。
牙龈卟啉杆菌调节人主动脉平滑肌细胞(HASMC)组织因子(TF)表达的能力。TF是凝血级联的关键引发剂，由肿瘤坏死因子-α、CD 40配体或内毒素等介质诱导下血管内皮细胞和平滑肌细胞所产生，TF活化可导致斑块破裂后的闭塞性血栓形成，还可诱导血管平滑肌细胞的迁移和增殖，促进动脉粥样硬化斑块的生长。TFPI是一种Kunitz型丝氨酸蛋白酶抑制剂，可阻断TF来抑制凝血级联的发生，然而牙龈P.gingivalis的侵袭抑制了TFPI的产生。慢性炎症状态下TF及TFPI的双重作用下增加了斑块的不稳定性[23]。
综上所述，牙龈P.gingivalis的侵袭在内皮细胞活化、诱发免疫反应、平滑肌表型的改变等多重始动因素来影响动脉粥样硬化的形成，同时增强斑块不稳定性触发心血管急性事件。对于动脉粥样硬化的研究仍存在新的视野与方向，需要我们不断探索。
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