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摘要：目的通过观察房颤患者口服华法林后国际标准化比值（INR）的达标剂量和时间、出血反应以及发生血栓栓塞等情况，为今后华法林在临床上的抗凝使用提供更多的治疗依据。方法全程化参与选取我院从2018年7月到2018年12月的门诊及住院房颤病人共36例，根据年龄的不同分为三组：低龄组（年龄<65岁）11例，老年组(年龄≥65且≤74岁)15例，高龄组（年龄≥75）10例。观察三组房颤患者的年龄、身高、体重、用药前INR值、合并用药等情况，比较口服华法林的初始达标剂量和达标时间，并且观察INR值≥3的发生情况和分析发生的原因。结果三组患者在性别、身高、体重、伴随疾病等情况差异无统计学意义（P>0.05）；由于年龄的不同，患者的初始达标剂量也不同，低龄组、老年组、高龄组分别为3.25±0.40、2.73±0.61、2.52±0.59mg，高龄组剂量最低，三组比较有统计学差异；老年组中有3例出现INR值≥3的情况，但都无严重出血，减量后继续服用华法林。结论只要INR值控制在目标范围内，华法林治疗房颤是合理的、有效的；华法林治疗房颤患者时，高龄组达标剂量低于老年组和低龄组，需严格监测INR值并调整剂量，防止出血反应的发生。
关键词：华法林；房颤；国际标准化比值；达标剂量
本文引用格式：赵文阳,何琳.临床药师全程化参与房颤患者华法林治疗的初始INR达标情况分析[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(96):180-181.
0引言
心房颤动是具有临床意义的持续性心律失常，主要导致栓塞性疾病（最严重的为脑卒中），通过口服抗凝药来预防栓塞事件是房颤治疗中的重要内容，也是房颤临床研究的热点。随着人民生活水平和医疗技术的提高，我国人口老龄化加剧，心房颤动患者将会显著增加。我国的流行病学[1]调查结果显示：我国正常人群的患病率约为0.7％，其中年龄在50~59岁的人群中患病率约为0.6％，≥80岁的人群约为7.6％，男性略高于女性，据不完全统计我国约有800万例房颤患者。多个随机试验的荟萃分析证明，房颤主要增加脑卒中危险2~7倍，死亡风险增加2倍[2]，严重危害人类健康。中国房颤患者总数居世界各国之首，所以预防房颤患者的并发症就显得尤为重要。华法林是目前临床上使用时间最长的口服抗凝药，能有效治疗心房颤动、各种血栓栓塞性疾病以及预防瓣膜置换术后形成血栓。但由于华法林的不足、个体化给药方案的缺失以及对房颤抗凝治疗的重要性认识不充分、国内临床医生过度担心华法林的出血风险，导致华法林应用偏低因此，本文就华法林治疗不同年龄房颤患者的INR值达标剂量和时间作了相关研究，为临床上治疗房颤选择合理的剂量提供更多的依据。
1标准与方法
1.1慢性房颤的诊断标准
P波消失不见，代替的是小而不规则的f波出现，心室率不齐。慢性房颤按时间可分为阵发性房颤：发作7d后能自动复律；持续性房颤：持续时间超过7d，需经过药物或直流电转复；永久性房颤：经复律后无法长时间保持窦性心律，反映了医生和患者对于房颤的一种治疗态度。
1.2病例选择标准
①风湿性心脏瓣膜病并房颤心律；②二尖瓣狭窄并关闭不全；③二尖瓣膜置换术后；④既往有栓塞史（卒中、TIA、系统性栓塞）的患者；⑤房颤心律并心脏扩大、心功能不全（心功能Ⅲ级）。
1.3分组方法
根据患者的年龄不同，被分为三组：低龄组（年龄<65岁）11例，老年组(年龄≥65且≤74岁)15例，高龄组（年龄≥75）10例。
1.4治疗方法
所有患者用药前常规测定国际标准化比值（INR），叮嘱患者每日16点服用华法林，初始剂量为2.5mg，连续服用3d后每3d测定一次1次INR(测定时间在早晨9~10点），根据测定的INR值反馈调节华法林的剂量，每次增减0.5~1.0mg，直到INR值连续两次稳定在1.7~2.5目标值内，此时的剂量称为初始达标剂量，从开始服药到此时的时间为达标时间。之后改为每周监测一次INR值，INR值连续两次稳定后改为一个月监测一次。在治疗期间，告知患者要均衡饮食，测定INR值前尽量避免食用对INR值影响大的食物；若出现INR值≥3.0的情况，立即停药或减量后继续抗凝治疗，医生要高度警惕出现严重出血和血栓栓塞事件，积极准备好急救措施。
1.5观察指标
观测患者服药前后凝血酶原时间（PT）、INR值、凝血酶原活动度等凝血指标的变化，详细记录凝血指标、华法林初始剂量、INR值首次达标剂量和达标时间、出血和血栓栓塞事件等相关情况。
1.6统计分析方法
分别对36例慢性房颤患者的性别、身高、体重、年龄、联合用药、INR值达标剂量和时间、出血不良反应等情况进行分类统计，采用SPSS 17.0统计软件进行分析，以P<0.05为差异有统计学意义。
2研究方案
2.1主要药物
华法林钠片（Warfarin Sodium Tablet），3mg*100片/瓶/盒。
2.2主要仪器
北京普利生仪器有限公司生产的半自动血凝仪、日立717OA全自动生化仪、日本光电工业株式会社生产的ECG心电图仪。
3结果
3.1一共有患者36名，其中男性17名，占比47.22％；女性19名，占比52.78％。三组患者的性别、身高、体重、伴随疾病等无统计学差异（P>0.05）。分布详见表1。
3.2三组患者合并用药的情况老年组大于高龄组，低龄组最低，三组间差异有统计学意义（P<0.05）。详见表2。
3.3患者用药前INR值低龄组为1.47±0.60，老年组为1.46±0.83，高龄组为1.48±0.55，三组间比较没有显著差异
（P>0.05）。详见表3。
3.4三组患者口服华法林后使INR值达标的初始剂量为3.25±0.40、2.73±0.61、2.52±0.59mg，低龄组数值最高，高龄组低于老年组和低龄组，差异有统计学意义（P<0.05）。详见表4。
3.5三组患者服用华法林后首次使INR值达标的时间差异没有统计学意义（P>0.05），详见表5。
3.6三组间脑梗评分和抗凝出血评分高龄组都大于低龄组和老年组，低龄组最小，三组间差异有统计学意义（P<0.05）。详见表6。
3.7低龄组中有0例、老年组中有3例、高龄组中有1例患者在治疗过程中出现过度抗凝(INR值≥3.0）的情况，但只是轻微的出血现象，经减量后继续坚持服用华法林。三组患者均无严重出血或血栓栓塞事件发生。
4讨论及结果
4.1房颤及华法林
心房颤动（AF）是一种以快速、杂乱心房电为特征的室上性快速性心律失常，可并发冠心病、心力衰竭、脑卒中等疾病。缺血性脑卒中是房颤患者最严重的并发症，是致命性的，即使抢救过来大多数也会永久的丧失劳动力。因此抗栓治疗和预防脑梗发生是治疗房颤患者的关键。华法林是一种维生素K拮抗剂，阻止VK的循环利用，干扰VK依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在有抗原无活性阶段，而达到抗凝的目的[3]。华法林口服吸收快而完全，吸收后99％以上与血浆蛋白结合，表观分布容积小。服药12h后开始起效，36~48h达峰值，作用维持3~6d，半衰期t1/2约为36 h。主要在肝脏中代谢，经肾排除。国内一般不主张给患者负荷剂量，建议平均初始剂量为3 mg，5~7 d后国际标准化比率(INR)可达到2.0。但由于华法林的治疗窗窄，剂量反应关系变化很大，受许多因素影响，在降低脑卒中的同时也增加了出血风险，因此需要密切监测。
4.2结论
本次研究可得出以下结论：（1）年龄越大的房颤患者在口服华法林时，使得国际标准化比值初始达标剂量越小，这说明年龄对达标剂量有显著的影响；（2）不同年龄组的患者口服华法林时，使得INR达到目标的达标时间之间没有明显差异；（3）年龄越大的房颤患者，合并用药的情况就越少，这说明患者年龄与能否合并用药有很大的相关度；（4）不同年龄段的慢性房颤患者都能用华法林治疗且没有明显的出血及脑卒中事件发生。说明只要控制INR值在目标范围（2.0~3.0），华法林治疗房颤患者是安全的、有效的、可靠的。
4.3不足之处及展望
本文研究的样本容量太小，观察时间短，对所得结论的证明力度有限；本研究收集的都是年龄偏大的中老年患者，年龄越大，疾病越多，心房扩大发生房颤的几率就越大，对所得的结论有一定的影响；本研究比较单一，不是多中心研究，观察指标简单且没有做机制方面的分子生物学检查。华法林是目前临床上应用最广的口服抗凝剂,但华法林治疗窗窄，个体差异大，很多因素可以影响到华法林的剂量，如饮食、种族、年龄、身体状况、伴随疾病、联合用药的种类[4]等，所以在临床上要根据患者的实际情况个体化用药，利用INR值来反馈用药。现代医学技术高速发展，导管消融术是一种治疗房颤的新方法，对阵发性、持续性房颤都有良好的治疗效果。另外，发展迅速的新型抗凝药（NOAC）具有固定使用剂量，无需监测抗凝活性，受其他相关因素少等特点，未来具有广阔的应用前景，但由于NAOC临床应用经验较少，缺乏长期安全性考验，缺少特异性拮抗剂等，引起不良反应事件时不易控制[5]。考虑到我国人口基数大，各地医疗发展不均衡，华法林始终是国内治疗心房颤动最有效、最合理的口服抗凝药，但在中国的临床工作中，医生主观担心出血并发症，再加上个体差异大，影响因素多，患者的依从性不够以及患者不愿频繁抽血化验等影响了华法林在临床实践中的广泛应用。临床药师在治疗团队中有着不可或缺的作用，抗凝治疗的全程化管理更需要临床药师的参与，才能有效的增加患者医从性，减少不良反应，促进药物的合理使用。新型口服抗凝药在不断的问世，并仍需要更多的临床研究实践去优化出更加便宜、服用方便、疗效显著的新型口服抗凝药。
参考文献
[1]老年人心房颤动诊治中国专家建议写作组.老年人心房颤动诊治中国专家建议（2011）.Chinese Journal of Practical Medicine,2012,32(4):260.
[2]黄从新,马长生,杨延宗,等.心房颤动:目前的认识和治疗建议[J].2012,16(4):246-289.
[3]许俊堂,胡大一.华法林的临床应用[J].中国医刊,2004,39(10):43-46.
[4]Jack Hirsh E,Dalen,David R,et al.Oral anticoagulants:mechanism of action.clinical Effectiveness,and optimal therapeutic range[J].Chest 2001,119：8S-21S.
[5]朱俊,杨艳敏.新型口服抗凝药与心房颤动血栓栓塞预防[J].中华心血管病杂志,2014,42(5):370-371.
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