SCI论文（www.lunwensci.com）:
摘要：cGMP依赖性蛋白激酶I（cGMP-dependent protein kinases I,PKGI）参与结肠癌、乳腺癌、卵巢癌等多种肿瘤的发生、发展过程。然而，因PKGI存在两种亚型，即PKGIα和PKGIβ，且其在不同肿瘤组织中呈现抗肿瘤或促肿瘤的不同效应，为深入研究PKGI在肿瘤发病机制中的作用构成了极大困扰。本文依托cGMP/PKGI信号通路，综述PKGI在肿瘤研究中的最新进展，为进一步阐释PKGI（PKGIα和PKGIβ）在肿瘤发病机制中的作用提供参考，同时为靶向cGMP/PKGI信号通路的抗肿瘤药物研发提供理论依据。
关键词：肿瘤；cGMP依赖的蛋白激酶I（PKGI）；抗肿瘤
本文引用格式：张毅峰，陆肖枫.cGMP依赖性蛋白激酶I在肿瘤中的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(98):125-127,131.
Adances in Study of cGMP-dependent Protein Kinases I in Cancers
ZHANG Yi-feng,LU Xiao-feng*
(Suzhou Ninth People's Hospital,Suzhou Jiangsu)
ABSTRACT:cGMP-dependent protein kinase I(PKGI)is involved in the development and progression of colon cancer,breast can-cer,ovarian cancer and other cancers.However,there are two subtypes of PKGI(PKGIαand PKGIβ),exhibiting different biological effects of anti-cancer or cancer-promoting in different tumors,which causes great difficulty in finding the deep mechanisms of PKGI(PKGIαand PKGIβ)in the pathogenesis of cancers.This article relies on cGMP/PKGI signal pathway,reviewing the latest advances about PKGI in cancer research,which can furnish a reference for further explanation of the role of PKGI in cancer pathogenesis and provide a theoretical basis for development of anti-cancer drugs targeted cGMP/PKGI signal pathway.
KEY WORDS:Cancer;PKGI;Anticancer
0引言
环鸟苷-3，5-单磷酸（cGMP）依赖性蛋白激酶又称蛋白激酶G（cGMP-dependent protein kinases，PKG），属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族，广泛存在于真核细胞中[1]。PKG与底物cGMP结合后被激活，可引起一系列生理变化，如舒张血管平滑肌、抑制血小板聚集、细胞骨架重构等[2,3]。研究表明，PKGI与多种肿瘤的发生、发展密切相关，如乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、胰腺癌、肺癌等[4-8]。体内外研究显示，PKGIα和PKGIβ在不同的肿瘤细胞中发挥不同的生物学效应，如激活或过表达PKGIβ能够抑制结肠癌细胞的增殖[9]，而激活卵巢癌和胰腺癌细胞中PKGIα的活性则可抑制细胞凋亡，促进细胞增殖[7,10]。这提示PKGI具有抗肿瘤和促肿瘤的双重作用，但具体机制尚不明确。
1PKG I
1.1PKG I结构
在哺乳动物体内，PKGI主要分布在血管平滑肌、肠道平滑肌、血小板、内皮细胞、纤维母细胞等组织细胞中，而PKGII则多局限在脑和肾脏中[2,11]。PKGI由10号染色体上的I型基因编码并通过基因的交错拼接生成两种亚型（PKGIα和PKGIβ），PKGII则由坐落在4号染色体上的II型基因编码[12,13]。PKGIα和PKG Iβ在结构上高度同源，仅氨基末端的84和104位氨基酸残基不同[12]。PKGI由三个结构域组成：N末端，调节结构域，催化结构域。调节结构域包含两个串联的cGMP结合位点，当两个结合位点均结合cGMP时，PKGI被激活并启动下游信号级联放大反应，引起一系列的生物学效应[14,15]。
1.2PKG I的激活及生理功能
细胞内NO-sGC-cGMP-PKGI信号通路是PKGI激活的经典途径，同时细胞外的一些肽类激素，如心房肽、脑钠肽和尿鸟苷素等也可激活细胞膜上的微粒鸟苷酸环化酶（pGC），以另一种经典途径激活PKGI[16]。此外，PKGI亦可被活性氧（reactive oxygen species，ROS）和蛋白激酶C（protein kinase C）直接磷酸化以非经典途径激活[16,17]。活化后的PKGI通过激活BKca离子通道[20]、肌球蛋白轻链磷酸酶、磷酸化1，4，5-三磷酸肌醇受体，下调细胞内的Ca2+水平，舒张血管平滑肌，抑制血小板聚集[18,19]；也可直接调控FHOD1（FHdomain-containing protein 1）[20]、波形蛋白（vimentin）[21,22]和血管扩张刺激磷蛋白（vasodilator stimulated phosphoprotein，VASP）[23]，参与细胞骨架重构和细胞迁移。磷酸二酯酶5（phosphodiesterase 5，PDF5）能够特异性识别 cGMP，水解 cGMP 生成 GMP，抑制 PKGI 的激活[2（4]见图 1）。
2PKGI 与肿瘤的关系
2.1PKGI 与结肠癌的关系
体外研究发现，在SW480和LoVo结肠癌细胞系中过表达PKGIβ，可以在启动子活性和蛋白表达水平上增强抑癌基因Rb、p27KIPI、p21CIPI的转录活性和蛋白表达量，诱导细胞凋亡[25]。此外，体内研究显示，过表达PKGI可下调SW620结肠癌细胞[26]移植瘤裸鼠肿瘤中的β-catenin，抑制肿瘤血管生成。同时，研究发现，抑制β-catenin可增加肿瘤细胞的失巢敏感性，而高表达PKGI的SW480细胞，其失巢率增加4倍[27]，这提示过表达PKGI也可以通过下调β-catenin，增强结肠癌细胞的失巢敏感性。另有研究发现，给予WiDr结肠癌细胞低剂量的外源性NO，可通过激活NO-cGMP-PKG-ERK1/2-AP1-FRA1/2-MMP2/9信号通路，促进肿瘤的迁移侵袭[28]。此通路虽未涉及到PKGI，但文献报道激活PKGIα具有抗凋亡和细胞保护作用[29]，同时，PKGIα对cGMP的敏感性是PKGIβ的10倍[16]，因此，外源性低剂量NO可能通过选择性激活细胞内PKGIα介导WiDr结肠癌细胞的迁移侵袭，具体机制有待进一步研究。近期研究发现，在SW480和HCT116结肠癌细胞中过表达PKG能够双重抑制TCF（T-cell factor），这种抑制作用分为慢抑制和快速抑制，在慢抑制过程中，PKG通过抑制CTTNB1基因，下调β-catenin表达，抑制TCF的激活；而在快速抑制过程中，PKG通过激活JNK（cJun-N-terminal kinase），进而活化FOXO（forhead box O），活化的FOXO一方面快速募集β-catenin，另一方面入核启动基因表达p27、GADD45、过氧化氢酶和mnSOD等，最终抑制结肠癌细胞增殖，促进细胞凋亡[9,30]（见图2）。此外，PKGI能够快速抑制TCF的激活[16]，因此上述通路可能和PKGI密切关系，但具体作用机制尚不十分明确。磷酸二酯酶10A（phosphodiesterase 10A，PDE10）是PDE亚型中的一种，可非特异性水解cGMP和cAMP，临床多用于治疗精神分裂症和亨廷顿舞蹈病。体内研究显示，在人结肠癌样本和Apc(Min/+)小鼠结肠癌组织中PDE10过度表达，siRNA基因沉默PDE10或使用PDE10小分子抑制剂，均可选择性抑制结肠癌细胞的生长，而对正常结肠细胞无影响[31]，体外进一步研究发现，在HT-29、HCT116和SW480中敲除PDE10，可上调cGMP和cAMP，激活PKG和PKA，抑制β-catenin入核，进而下调β-catenin介导的转录（如survivin等），诱导细胞凋亡（见图3）[32]。这一过程可能与过度激活结肠癌细胞中PKGIβ相关，具体机制有待进一步研究。综上，激活PKG对结肠癌细胞具有双重效应，即抗肿瘤和促肿瘤作用，这种效应可能由以下原因引起：1.激活方式不同，低剂量NO激活能力弱，主要激活对cGMP敏感的PKGIα，因此具有促肿瘤的效应，而过表达PKG或者抑制PDE10，可以很大程度激活PKG Iβ，而表现抗肿瘤效应；2.不同结肠癌细胞系PKGI及其亚型表达水平不同。
2.2PKGI与乳腺癌的关系
体外研究发现，在MCF-7和MDA-MB-468乳腺癌细胞中，使用8-Br-PET-cGMP选择性激活PKGIβ，能够抑制乳腺癌细胞生长，促进细胞凋亡，而选择性激活PKGIα（8-APT-cGMP）和PKGII（8-pCPT-cGMP）对细胞凋亡无影响[5]。研究数据显示，多巴胺-1型受体（DA type-1 receptor，D1R）在乳腺肿瘤组织和乳腺癌细胞系中均有表达，多巴胺（DA）或D1R受体激动剂可以通过激活D1R/cGMP/PKG信号通路，抑制乳腺细胞侵袭能力和细胞活力，诱导细胞凋亡，而在激活D1R受体的同时，给予PDE5抑制剂，能够显著增强这一抗肿瘤效应（图4）[33]。这种效应可能与cGMP升高水平有关，同时给予D1R受体激动剂和PDE5抑制剂可以在很大程度上提高cGMP的量，激活对cGMP不敏感的PKGIβ，发挥抗肿瘤的作用。另有研究发现，在MDA-MB-231和293T乳腺癌细胞中，激活PKGIβ可通过磷酸化钙调结合蛋白（caldesmon，CaD），破坏Caldesmon–Myosin之间相互作用，增加乳腺癌细胞的侵袭和迁移能力[34]。这种差异可能是由于细胞种类、培养条件、细胞代数不同等引起的，总的来讲，激活PKG（尤其是PKGIβ）具有抗肿瘤效应。
2.3PKGI与卵巢癌的关系
体外研究显示，在OV2008、A2780s和A2780卵巢癌细胞中，NO/sGC/cGMP/PKG信号通路的基础活性能够下调p53介导自发性凋亡，给予ODT（sGC抑制剂）能够延长p53半衰期，诱导p53丝氨酸15位磷酸化，上调p53依赖的基因产物，如p21、Bax等，诱导细胞凋亡[35]。进一步研究发现，给予ODT、DT-2（PKGIα特异性抑制剂）和基因沉默PKGIα能够抑制卵巢癌细胞的DNA合成和增殖，这提示cGMP/PKGIα的基础活性在促进卵巢癌细胞增殖方面有重要作用，可能机制如下：基础水平的NO（eNOS、nNOS催化产生）激活细胞内sGC，sGC水解GTP生成cGMP，基础水平的cGMP又可激活对cGMP敏感的PKGIα，PKGIα通过与Src相互作用，增强Src的激酶活性，进而引起DNA合成和细胞增殖（见图5）[10]。综上可知，PKG基础活性（尤其是PKGIα）可促进卵巢癌细胞DNA合成和增殖，抑制细胞的自发性凋亡，具有一定的促肿瘤效应。
2.4PKGI与其他肿瘤的关系
文献报道，PKGI信号通路在多种细胞中通过不同的机制，发挥细胞保护作用[36]。体外研究发现，在NCI-H460和A549非小细胞性肺癌细胞中，维持PKGIα的基础活性能够保持较高的CREB（cAMP response element binding）磷酸化水平，上调c-IAP1、livin、survivin和Mcl-1蛋白的表达，抑制细胞自发性凋亡和促进集落形成，给予DT-2或基因沉默PKGIα则可诱导细胞凋亡[8]。提示在非小细胞性肺癌中PKGIα具有一定的促肿瘤效应。研究显示，胰腺癌细胞（BXPC3、Capan-1、Dan-G、MiaPaCa、Panc1、ACBRI515、HPNPCC）中均表达功能性PKGI，给予DT-2选择性抑制PKGIα，能够引起胰腺癌细胞坏死，抑制细胞增殖和侵袭，这种抗肿瘤效应可能与下调ERK1/2和p38有关[11]。另有体内研究发现，在C57BL/6小鼠Panc02原位肿瘤模型中，DT3可通过抑制PKGI，减小原位肿瘤体积，抑制肿瘤的转移，此效应可能是通过下调GSK-3，P38和CREB磷酸化水平引起的[7]。综上，PKGI在非小细胞性肺癌和胰腺癌中也发挥着重要的生理作用且PKGIα显示促肿瘤效应。
3以cGMP/PKGI信号通路为靶点的抗肿瘤研究
研究发现，白芦藜醇可以抑制PKGIα的活性，下调Src磷酸化水平，抑制卵巢癌细胞DNA合成和细胞粘附[37]。白芦藜醇作为自然界广泛存在的天然产物，具有低毒多靶的特性，因此有望成为靶向PKGI的抗肿瘤药物。在结肠癌相关抗原分析中，发现PKGI与肿瘤的增殖和血管形成相关，通过合成肿瘤抗原PKGI的HLA-A2限制性表位肽，诱导HLA-A2限制性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的激活，激活的CTL可以靶向杀死体内的肿瘤细胞，发挥抗肿瘤效应[38]。因此，肿瘤PKGI表位肽有望成为靶向抗肿瘤多肽免疫治疗疫苗。近年研究证实，非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）和环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）抑制剂具有潜在的抗肿瘤活性[39,40]，但不幸的是，抑制环氧合酶（COX）可引起潜在的致命毒性反应。有研究显示，通过结构改造硫化舒林酸（一种非甾体抗炎药），得到化合物SSA，虽然SSA失去对COX-1和COX-2的抑制作用，但可以选择性抑制PDE5，增加乳腺癌细胞内cGMP的量，通过激活PKG（PKGIβ），下调Wnt/β-catenin，诱导细胞凋亡[41,42]。这提示化合物结构改造也是发现抗肿瘤药物的重要途径之一。另有体内研究报道，激活PKGI，可以通过降低Bax/Bcl2比值、caspase3活性和细胞色素c的释放，保护线粒体，缓解顺铂引起的肾损伤[42]。由此可见，PKGI在抗肿瘤的同时，还可以保护机体的重要器官，显示出广阔的药用前景。
4结语
近年来，随着研究的不断深入，PKGI信号通路与多种肿瘤的关系得到进一步阐明，为靶向PKGI信号通路肿瘤治疗提供了理论依据，但由于PKGI各亚型在不同肿瘤组织中的表达和活性的不同，目前针对PKGI信号通路的抗肿瘤药物仍处在研发阶段。通过文献综述可以对药物研发提供以下思路：（1）选择性，PKGI亚型的选择性抑制或激活（如选择性激活PKGIβ；选择性抑制PKGIα；选择性激活PKGIβ与选择性抑制PKGIα联用）对肿瘤治疗更有针对性；（2）药物骈合设计理念，大量研究显示通过联合用药，作用于PKGI通路的不同环节，可以很大程度增强药物的抗肿瘤活性（如顺铂和DT-2联用，D1R受体激动剂与PDE5的联用），因此可以通过药物骈合原理，将作用于PKGI通路不同环节的小分子化合物通过化学键骈合在一起，经体内酶代谢后释放出针对各靶点的活性化合物，发挥协同抗肿瘤作用；（3）天然产物，天然产物具有结构新颖，低毒等特点，是发现针对PKGI信号通路抗肿瘤的天然宝库；（4）药物结构改造，通过对已上市药物进行结构改造，减轻药物毒副作用，增强抗肿瘤活性，是发现潜在作用于PKGI信号通路抗肿瘤药物的有效途径之一。虽然PKGI与肿瘤之间的联系尚不十分明确，但可以肯定，针对PKGI信号通路的药物研发，将成为肿瘤治疗的有效方法。
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