SCI论文（www.lunwensci.com）:
摘要：MMP-9是MMP家族成员之一，主要水解底物是Ⅳ型胶原，MMP-9通过蛋白水解作用破坏毛细血管紧密连接和基底膜，破坏基质，导致血脑屏障结构发生改变，引起血管通透性增加，从而导致脑组织损害。现就MMP-9在脑小血管病形成机制中的可能作用，以及脑小血管病中的MMP-9的表达变化，为进一步探讨脑小血管病的具体发病机制提供依据。
关键词：MMP-9；血脑屏障；脑小血管病
本文引用格式：孙文珂，孔祥锋.MMP-9与脑小血管病发生的关联性研究[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(93):80-81.
0引言
近年来，急性脑血管病在我国已跃升为死亡的首位原因[1]，同时也是导致成人长期病残的主要原因，其高发病率、高病残率、高死亡率已成为全球性公共卫生问题[2]。其中腔隙性脑梗死占首发脑卒中患者的42.3%[3]。其所致神经功能损害及认知功能障碍严重降低了老年人的生活质量。而关于脑小血管病的发病机制方面至今尚未明确，近年来，在对脑小血管病的发病机制研究中，血脑屏障破坏学说越来越得到认可，基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase,MMP)在血脑屏障破坏方面起到了很重要的作用。现就MMP-9在脑小血管病的发病机制中的可能作用做一综述。
1脑小血管病
脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD)是一组不同病因引起的、临床症状与影像表现相似、脑小血管异常导致脑组织局部损害的综合征。主要累及小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉；在影像学上主要表现为腔隙性脑梗死、脑出血、脑白质疏松、脑微出血和微梗死[4]。CSVD的临床症状主要以脑卒中、认知功能下降、情感障碍、步态异常为主。
脑小血管病可以累及小动脉、微动脉以及小静脉，以穿支动脉病变最为常见。高血压、血管炎症或者遗传缺陷引起的血管内皮细胞损伤、平滑肌增生、小血管壁的基底膜增厚都可以引起慢性脑组织缺血。目前，脑小血管病的发病机制仍不明确，但多项研究表明CSVD是多种因素共同参与的对脑小血管的主要功能造成了严重破坏的结果。主要有以下几个方面：（1）血管的结构改变：小动脉管壁薄弱，血管迂曲、各细线样改变，血管密度减低，各种原因所致管腔狭窄、闭塞等最终导致腔隙性脑梗死、白质疏松或微出血[5]。（2）血脑屏障损伤：各种原因所致血脑屏障结构或功能的损害，导致血脑屏障的通透性增加，血液中的某些成分进入血管周围间隙及脑实质，造成脑组织的损害[6]。（3）细胞间液重吸收障碍；细胞间液、可溶性物质的重吸收障碍使某些物质异常蓄积致脑组织损伤，造成脑白质疏松及血管周围间隙扩大[7]。（4）血管自动调节能力下降：血流动力学发生改变时，导致脑低灌注及缺血，引起脑白质疏松、脑梗死[8]。（5）氧化应激及炎症反应：慢性脑缺血后，缺血灶内及其周围出现明显的炎症细胞浸润，星形胶质细胞分泌多种炎性细胞因子，参与脑内免疫生理及病理反应，该炎症反应机制可加重脑神经功能损害[9]。其中血脑屏障损伤在近些年得到了更加广泛的关注，许多神经病理、临床研究及动物模型等的证据[10]表明，血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）的破坏可能是CSVD的始动因素，血管内皮及相关结构功能障碍导致BBB的结构破坏，致BBB渗透性增加，从而使血液中的某些成分漏出到血管周围组织和脑实质内，造成相应的病理与生理改变，最终引起脑小血管病相关的病理及影像变化[11]。BBB结构完整性是BBB功能的基础，任何组成部分的损害都会破坏BBB的完整性，导致BBB的渗透性发生改变，其损害机制包括基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase,MMP)、炎性介质、血管内皮生长因子(vascular ndothelial growthfactor,VEGF)、自由基等[12]。有研究表明MMP失调可破坏加BBB的结构，使BBB的渗透性增加，这可能是脑水肿、出血和白细胞浸润的主要原因。此外,MMP还参与周细胞损害以及破坏紧密连接蛋白结构等方式导致BBB完整性受损[13]。
2MMP-9
MMPs是由锌离子依赖性酶组成的一组酶，主要由中性粒细胞、巨噬细胞、内皮细胞、平滑肌细胞等产生。MMPs家族是在结构上有很高同源性而底物和大小各不相同的一组酶。MMPs需在pH为中性的条件下，由Ca2+参与及酶切N-末端激活发挥作用[14]。MMPs家族成员目前已发现的有20多个，可分为5类：
（１）胶原酶，包括MMP-1，MMP-8，MMP-13，MMP-18，主要水解底物是间质胶原。（２）明胶酶，包括MMP-2和MMP-9，主要水解底物是Ⅳ型胶原。（３）基质溶解酶类，包括MMP-3，MMP-10，MMP-11，主要水解底物是蛋白多糖和糖蛋白。（４）膜型MMPs，包括MMP-14，MMP-15，MMP-16，MMP-17，MMP-24，MMP-25等，主要水解底物是部分ECM。（５）未分类的MMPs，包括MMP-6，MMP-7，MMP-12，MMP-19，MMP-26，MMP-28等。
MMP-9是MMP家族成员之一，主要水解底物是Ⅳ型胶原，相对分子质量约为92kDa，其基因位于人类基因组20号染色体上(20q13.12)。MMP-9在体内以无活性的酶原形式分泌，多由动脉粥样硬化斑块以及纤维细胞、内皮细胞、中性粒细胞和单核巨噬细胞等合成，通过纤溶酶等水解而被激活。血脑屏障是由中枢神经系统毛细血管内皮细胞、毛细血管基底膜、呈形胶质细胞终足构成的位于脑组织和血液之间的一个复杂的细胞系统。血脑屏障与神经元一起构成神经血管单元，维持着神经元的正常生理功能及受伤神经元的修复。而毛细血管基底膜正是MMP-9的作用底物，在各种诱导因子作用下，MMP-9表达增高后便会对毛细血管基底膜产生降解作用，破坏血脑屏障，其通透性增高，水及各种血浆物质外渗，导致血管源性脑水肿。MMP-9除了可以通过降解细胞外基质蛋白，引起微血管通透性增加外，还能水解维持正常内皮屏障的紧密连接蛋白、粘附蛋白等，直接引起血管通透性增加[15]。在BBB中维护紧密连接重要功能的跨膜蛋白是Occludin和Claudins，而跨膜蛋白通过ZO-1连接于细胞骨架上，MMP-9则通过降解ZO-1破坏BBB结构[16]引起血管通透性增加，而通透性的增加使得水分及血浆蛋白由血管内外渗到细胞间隙，从而导致血管源性脑水肿。另外，通过BBB进入脑实质的活化白细胞释放多种细胞因子、炎性介质进一步造成脑组织损伤。
3MMP-9与脑小血管病
3.1MMP-9与腔隙性脑梗塞
腔隙性脑梗(1acunar infarcts,LI)是最常见的脑梗死类型，占所有缺血性卒中的20%-78%。由穿支动脉狭窄、闭塞引起的供血区新发梗死，直径小于20 mm。并引起相关临床症状。部位常位于脑实质深部，如灰质核团，尤其是豆状核、丘脑、内囊、尾状核和脑干等。脑小血管病范畴的腔隙性脑梗死是由血栓性动脉疾病引起的，不包含由于其他原因导致的腔隙性脑梗死。因此，LI不等于SVD，但SVD最容易发生LI，是SVD最常见的表现形式。LI的血管病理改变主要由2种：微粥样斑块形成和小动脉脂质透明样变。微粥样斑块形成主要累及的是直径在200-400um的近端穿支动脉，常导致相对较大的LI[17]，在影像学上表现为多个层面的病灶，常有相应的临床症状；而小动脉脂质透明样变累及的是直径在200um以下的远端穿支动脉，多于高血压有关，常常表现为为相对小的LI，在在影像学上表现为单个层面的病灶，常无临床症状。近年来发现由动脉硬化致穿支动脉开口狭窄或阻塞引起的LI另一主要原因。其机制可能有以下几种[18-19]：1)来自近端大动脉的斑块脱落致远端分支开口处的栓塞；2)穿支动脉内部近开口处形成微粥样瘤；3)载体动脉内的斑块扩大延伸到其发出的穿支动脉内导致分支狭窄；4)载体动脉管腔内的斑块直接阻塞穿支动脉的开口。近期LI致病过程的有了新的假说：血管内皮功能的改变导敛了血脑屏障的通透性增高，使血液成分外渗到血管外，对脑组织产生毒性(纤溶酶和其他的蛋门酶)，最开始引起的是血管壁的破坏，接符足血管周围组织受累，发生神经元及胶质细胞的损害，而后间隙液导致轴浆信号转运的中断，增厚的血管壁决定了血管腔的狭窄和脑血流量的减少[20]。国外有学者将动脉粥样硬化斑块的巨噬细胞和平滑肌细胞进行体外培养，研究发现这两种细胞都可以大量分泌MMP-1、MMP-3和MMP-9；动脉粥样硬化斑块组织的免疫组织化学检测发现巨噬细胞和平滑肌细胞均可表达MMP-1、MMP-3、MMP-3和MMP-9[21]。Loflus等[22]分析了动脉粥样硬化斑块内MMPs的表达情况，发现动脉粥样硬化斑块内MMP-9表达水平越高，被检出微栓子的阳性率越高。[23]国内的一项研究显示，基质金属蛋白酶在不稳定斑块肩部表达增加，与斑块失稳定相关。国内另一项研究[24]表明MMP-9在急性脑梗死患者中明显升高且呈正相关，MMP-9在不同性质斑块脑梗死患者中均有表达.且随着斑块的不稳定性增加而升高，这些说明MMP-9在脑梗塞的病理过程中可能起着关键作用。
脑白质疏松症（Leukoaraiosis，LA）系指脑室周围或半卵圆中心白质区斑点状或斑片状改变，是CSVD引起脑组织损害的特征性影像学征象及重要标记。LA病理学表现呈多样性,组织损伤可从轻微的基质解体到不同程度的髓鞘和轴突缺失,目前较一致的说法为弥漫性髓鞘稀疏、水肿,伴星形胶质细胞聚集,轴突缺失及血管周围间隙扩大[25]，LA是脑小血管病变的一个类型，其发病机制至今仍未明确，而目前认为，MMPs破坏BBB可能为LA脑白质损害的主要原因之一。一项汇总了31项相关研究的Meta分析结果显示：在正常人群中血脑屏障通透性随着年龄增长而增加，而随着LA患者病情进展，血脑屏障通透性也明显增高，提示血脑屏障的破坏是LA的可能重要发病机制[26]。破坏的BBB允许细胞因子渗透到神经组织周围，最终导致脑白质损伤。近期国内一项研究表明LA患者血清MMP-9表达水平增高，显著高于对照组（P<0.05），提示LA发病机制中炎性反应的存在，慢性缺血缺氧诱导MMP-9表达上调，可能通过对BBB的破坏作用，参与LA的发病过程。并且随着LA病情进展，LA患者血清MMP-9表达水平呈上升趋势（P<0.05），提示血清MMP-9与LA病情进展密切相关[27]。
3.3MMP-9与脑微出血
脑微出血(CMB)是脑小血管病的影像学表现之一，是以含铁血黄素沉积为主要特征的脑内微小血管病变所致的一种脑实质亚临床损害，临床上常无相应的症状及体征。在病理方面，CMB是血-脑屏障和神经血管受损后，血液成分由病变的微小血管壁漏出到血管周围并被巨噬细胞吞噬形成的含铁血黄素的沉积。有研究发现CMB的患者血脑屏障被明显破坏，同时也说明血脑屏障的破坏在CMB发病过程中可能起关键作用[28]，故凡能引起血-脑屏障破坏的疾病均有发生CMB的可能。而MMP-9破坏BBB可能为CMB的原因之一，相关分析显示，MMP-9是CMB发生的危险因素，CMB灶数目与MMP-9呈线性正相关[29]。国内的另一项研究也提示CMB的发生与血清MMP-9水平升高存在密切关系，也同样提示CMB灶数目与MMP-9呈正相关[30]。这些提示都表明血清MMP-9可能参与CMB的发生发展过程，并且对之存在可能有重要意义。
综上所述，血清MMP-9水平与脑梗塞、脑白质疏松症、脑微出血密切相关，而后两者为脑小血管病的影像学特征性表现，由此我们可以推出血清MMP-9水平与脑小血管病发病也可能密切相关，而目前对于血清MMP-9水平与脑小血管病之间的确切关系尚无明确的报道，其相关性仍需我们进一步研究探讨。
参考文献
[1]Chen z.The third nation wide survey on causes of death[R].Beijing:Peking Union Medical College Press,2008:10-17.
[2]Feigin VL,Forouzanfar MH,Krishnamurthi R,et al.Global Burden of Diseases,Injuries,and Risk Factors Study 2010(GBD 2010)and the GBD Stroke Experts Group.Global and regional burden of stroke during 1990-2010:findings from the Global Burden of Disease Study 2010[J].Lancet,2014,383:245-254.
[3]Conijn MM,Kloppenborg RP’Algra A,et al.Cerebral Small Vessel Disease and Risk of Death,Ischemic Stroke,and Cardiac Complications in Patients With atherosclerotic disease:the Second Manifestations of ARTerial disease-Magnetic Resonance(SMART-MR)study[J].Stroke,2011,42:3105-3109.
[4]Smith EE,Schneider JA,Wardlaw JM,et al.Cerebral mieroinfarts:the invisible lesions[J].Lancet Neurol,2012,11(3):272-282.
[5]Potter G,Doubal F’Jackson C,et al.Associations of clinical strokemisclas-sification(‘clinica-imaging dissociation’）in acute ischemicstr oke[J].Cerebrovasc Dis,2010,29:395-402.
[6]Zhang CE,Wong SM,vande Haar HJ,et al.Blood-brain barrier leakage is more widespread In patients with cerebral small vessel disease[J].Neurology,2017,88:426-432.
[7]Jonsson M,Zetterberg H,Van Straaten E,et al.Cerebrospinal fluid biomarkers of white matter lesions.cross-sectional results from the LADIS study[J].Eur J Neurol,2010,17:377-382.
[8]Willey JZ,Moon YP,Paik MC,et al.Lower prevalence of silent brain infarcts in the physically active:The Northern Manhattan Study[J].Neurology,201 1,76:2112-2118.
[9]Chamorro A,Meisel A,Planas AM,et al.The immunology of acute stroke[J].Nat Rev Neurol,2012,8:401-410.
[10]Wardlaw JM,Dennis MS,Strarr J.Is breakdown of blood-brain barrier responsible for lacunar stroke,leukoaraiosis and dementia[J].Stroke,2003,34(3):806-812.
[11]李伟,李桂林,王拥军.血脑屏障与脑小血管病[J].中国卒中杂志,2010,2:164-167.
[12]Almutairi MM,Gong C,Xu YG,et al.Factors controlling permeability of the blood-brain barrier[J].Cell Mol Life Sci,2016,73(1):57-77.
[13]Wu J,Zhao D,Wu S,et al.Ang-(1-7)exerts protective role inblood-brain barrier damage by the balance of TIMP-1/MMP-9[J].ur J Pharmacol,2015,748:30-36.
[14]Godin D,Ivan E,Johnson C,et al.Remodeling of carotid artery is assoc-iated with increased expression of matrix metalloproteinases in mouse blood flow cessation model[J].Circulation,2000,102(23);2861-2866.
[15]Alexander JS,Elrod JW.Extracellular matrix,junctional integrity and matrixmetalloproteinase interactions in endothelial permeability regulation[J].Anat,2002,200(6):561-574.
[16]Almutairi MM,Gong C,Xu YG,et al.Factors controlling permeability of the blood-brain barrier[J].Cell Mol Life Sci,2016,73(1):57-77.
[17]Fisher CM.Capsular infarcts:the underlying vascular lesions[J].Arch Neurol,1979,36(2):65-73.
[18]Lastilla M.Lacunar infarct[J].Clin Exp Hyperten,2006,28:205-2l5.
[19]KwanMW,MaI(W,CheungRT,Ho SL.1schemic stroke related to intracraial branch atheromatous disease and comparison with large and small artery diseases[J].Neurol Sci,2011,303:80-4.
[20]ArboixA,Lluis J,Marti-Vilalta J L.Lacunar stroke.Expert Rev[J].Neurother,2009,9(2):179-196.
[21]韦立新.不稳定斑块破裂的形态学及发生机制的病理学研究进展[J].国外医学生理、病理科学与临床分册,2003,23(5):441-443.
[22]Loftus I M,Naylor A R,Goodall S,eta1.Increased matrixmetalloproteinase-9 activityin unstable carotid plaques.Apotential role in acute plaque disruption[J].Stroke,2000,31(1):40-47.
[23]李丹,姜一农,基质金属蛋白酶在动脉粥样硬化斑块中的表达[J].中国基础医药,2012,17(3):289-290.
[24]刘丽.急性脑梗死患者颈动脉粥样硬化斑块性质与血清MMP一9、IL-17的关系研究[J].世界临床医学,2017,11(5):75-76.
[25]Wardlaw JM,Smith C,Dichgans M.Mechanisms of sporadic cerebral small vessel disease:insights from neuroimaging[J].Lancet Neurol,2013,12(5):483-497.
[26]Farrall AJ,Wardlaw JM.Blood-brain barrier:ageing and microvascular disease systematic review and meta-analysis[J].Neurobiol Aging,2009,30:337-352.
[27]陆冰,等.血清炎性因子MMP-9、sCD40L与脑白质疏松症的相关性[J].Journal of Neuroscience and Mental Health,2018,18(1):6-9.
[28]Pantoni L.Cerebral small vessel disease:from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges[J].Lancet Neurol,2010,9:689-701.
[29]卢俏丽,李晨,宋迎,等.脑微出血发生的危险因素及与炎症介质关系的分析[J].中华老年心脑血管病杂志,2016,18(10):1066-1069.
[30]杜平,张敏,诸兴明.急性缺血性脑卒中患者脑微出血与基质金属蛋白酶9相关研究[J].中华老年心脑血管病杂志,2013,15:90-91.
关注SCI论文创作发表，寻求SCI论文修改润色、SCI论文代发表等服务支撑，请锁定SCI论文网！ 文章出自SCI论文网转载请注明出处：https://www.lunwensci.com/yixuelunwen/23144.html
