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摘要：炎症性肠病（IBD），主要指克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），其主要特征是肠道的慢性非特异性炎症，但具体的发病机制尚未阐明。微小RNA(miRNA)是一种高度保守的非编码RNA，其转录后水平参与了人体内多种基因的调控。许多研究发现miRNA在IBD患者中的表达水平与正常人相比有明显差异，并且异常表达的miRNA通过调节多种信号通路和基因表达参与IBD的发生发展过程。本文就miRNA在IBD中的发病机制进行综述。以期为IBD临床诊治提供新的治疗靶点。
关键词：微小RNA；溃疡性结肠炎；发病机制
本文引用格式：胡志辉.miRNA在溃疡性结肠炎发病机制中的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,6(92):119-120.
0引言
炎症性肠病（Inflammatory bowel diseases，IBD），主要指克罗恩病（Crohn，s disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC），其主要特征是肠道的慢性非特异性炎症。其发病机制复杂，至今尚未完全阐明，许多研究表明可能与自身免疫、家族遗传、环境和肠道微生物群等因素相互作用有关，其中免疫机制是其发病的重要因素之一[1]。IBD的发病率与一个国家的快速发展现代化和城市化密切相关。近年来UC在世界各国的发病率均呈上升趋势，其中在西方发达国家IBD发生率最高，占总人口的0.5%[2]；然而在中国的发病率也逐年增加。
microRNA（miRNA）是由约22个核苷酸组成的非编码RNA小分子，是基因表达的关键介质。miRNA通过调节基因表达在细胞增殖、生长发育、代谢、分化、凋亡等过程发挥作用。许多研究表明miRNA与许多疾病有关，如肿瘤[3]、自身免疫性疾病[4]、心脏病[5]等。2008年，Wu等人[6]首次检测到了miRNA在炎症性肠病中高表达。尽管近年来许多学者对miRNA与IBD之间的关系进行了大量研究，但其具体发病机制仍尚不清楚。目前，miRNA已经成为备受关注的生物学标志物及潜在的治疗靶点。本文就miRNA在IBD中的机制研究进展作一综述。
1miRNA在肠上皮屏障失调中的作用机制
肠道的物理屏障由大量肠上皮细胞构成。肠上皮细胞间的紧密连接有助于肠道内环境的稳定。这些共同起到了抵御共生细菌的可靠屏障作用。然而，肠上皮细胞的失调会破坏肠道屏障功能，导致细胞旁通透性增加和抗原暴露的可能性。由于持续存在的有害刺激，可致肠道甚至是全身急性炎症反应，并逐渐发展为慢性炎症。这些会增加IBD的发生风险[7]。miRNA作为转录后水平的基因调控因子，在肠上皮屏障失调的发病机制中发挥重要作用。
He等人[8]研究发现，活动性IBD患者中miR-301A水平升高，而miR-301A可降低BTG1的表达，降低小鼠结肠上皮完整性，促进炎症反应，进而促进肿瘤的发生。因此，结果提示降低结肠组织miR-301A水平可用于治疗IBD患者。Zhang等人[9]证实TNF-α可通过激活NF-κB通路使结肠上皮细胞内miR-21表达上调,miR-21高表达可促进Akt磷酸化和抑制PTEN的表达,经PTEN/P13K/Akt信号通路引起肠上皮细胞屏障功能受损、增加肠黏膜通透性。miR-122在增加IBD患者肠上皮细胞间渗透性中也起着重要作用[10]；但随后Chen等人[11]却发现miR-122通过调节NF-κB通路而使肠上皮细胞损伤减轻,进而改善肠黏膜屏障受损。这两种报道结果存在争议，可能是由于疾病发展的不同时期，miR-122所发挥的生物功能也不同。我们相信，随着miRNA研究的深入,其在肠上皮屏障失调中的发病机制也将会得到进一步阐明。
2miRNA表达异常可破坏免疫平衡
IBD可以被认为是慢性肠道炎症，肠道的免疫稳态可以保持炎症和抗炎过程之间的平衡[12]。免疫反应和炎症反应的平衡失调可导致许多疾病的发生，包括类风湿关节炎、银屑病、动脉粥样硬化、和代谢综合征等[13]。当肠道中炎症反应过度时，则导致肠道稳态紊乱和肠道菌群失调[14]。先天免疫系统包含许多免疫细胞，包括单核/巨噬细胞、树突状细胞（DC）、中性粒细胞、自然杀伤细胞（NK）、NK/T细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞等。经研究发现，许多miRNA通过调控不同的先天免疫细胞进而参与IBD的发生发展。Chuang等人[15]发现miR-192、miR-495、miR-512和miR-671可能抑制HCT116细胞中NOD2基因的表达。miR-10A在IBD炎症黏膜中表达降低，可能通过抑制IL-12/IL-23p40和NOD2基因在DCs中的表达而下调炎症反应[16]。
在获得性免疫中，起到主要作用的免疫细胞是B细胞和T细胞。大量研究表明，T细胞在IBD的发生发展中起到了主要作用。与IBD相关的T细胞主要包括辅助性T细胞（Th1，Th17）和调节性T（Treg）细胞[17]。在小鼠肠上皮细胞中，miR-212/132通过影响多种T细胞进而达到治疗效果；并可诱导Treg1细胞产生IL-10和CD4+细胞，并导致Th17细胞减少[18]。在IBD病人外周血单核细胞和黏膜中，发现miR-425表达显著升高；在小鼠模型中可通过抑制miR-425靶点Foxol表达从而抑制CD4+T细胞分化为Th17[19]。
3miRNA在IBD中对自噬的影响
自噬是一种溶酶体自身整体降解的过程，即自噬体吞噬细胞器和胞质大分子，然后将其递送至溶酶体进行降解。在高等真核生物中，该途径（主要指巨噬细胞自噬）在许多过程中起着至关重要的作用，例如细胞分化，是对环境压力的反应和细胞内病原微生物（异种）的清除[20]。此过程需要多种蛋白的协同作用,如NOD2、IRGM、波形蛋白和多蛋白复合物(ATG16L1和ATG5-ATG12)等。研究表明，miRNA可调控目前所有已知的自噬相关基因，包括ATG16L1和IRGM等，且均与IBD有关，特别是克罗恩病[21]。另外,克罗恩病相关的NOD2单核苷酸多态性与ATG16L1相互作用，在由肠上皮细胞调节自噬和细菌清除中发挥重要作用。虽然前期研究表明有许多miRNA在某些癌细胞系中可直接调控自噬信号通路，但最新研究发现，miRNA在通过调节自噬对肠上皮细胞清除细菌起重要作用，而这也是克罗恩病的重要发病机制之一。
Zhai等人[22]已证明miR-142-3p可能负调节ATG16L1，并降低在HCT116、Caco-2和Jurkat细胞株中细胞凋亡和自噬的活性；另外miR-142-3p可以抑制NOD2，依靠自噬并有效下调IL-8 mRNA表达，进一步暗示miR-142-3p在IBD中具有自噬相关作用。Nguyen等人[23]发现，附着侵入性大肠杆菌感染可通过激活T84细胞和小鼠肠上皮细胞中的核因子-κB（NF-κB）来上调miR-30C和miR-130a的表达。同时，NF-κB p65亚基可以直接与hsa-miR-30c和hsa-miR-130a基因的启动子相互作用。该信号通路可有效诱导ATG16L1表达的分泌，降低自噬活性。
miRNA不仅可以直接调控自噬相关基因，而且越来越多的证据证明自噬可以通过降解miRNA诱导沉默复合物(miRISC)来调控miRNA稳态[24]。Sibony等人[25]提出破坏自噬途径的微生物可以诱导改变的AgO2表达，进而影响miRNA促进疾病的发展；自噬参与了上皮细胞、免疫细胞和原代肠上皮细胞中关键miRISC成分AgO2的调节；AgO2可以显着调节4种miRNA：miR-148a，miR-15b，miR-23a和Let-7c，其中，Let-7c和miR-23a与活动性UC相关。
4展望
IBD是一种多因素相互作用导致的疾病，目前其发病原因和机制仍尚不明确。本文综述了各种miRNA在IBD发病机制中的重要作用，并且越来越多的研究报道表明IBD患者存在特异性miRNA表达谱，可能参与炎症的发生、发展。但由于miRNA在IBD发病机制中的复杂性，因此，其确切作用尚不完全清楚，需要进一步的研究来证实。随着对miRNA与IBD发生发展关系的深入研究，有助于为今后IBD的靶向治疗及改善预后提供新的探索方向。
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