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摘要：目的探讨脊膜瘤（SM）及脑膜瘤（IM）中孕激素受体（PR）、雌激素受体（ER）以及雄激素受体（AR）的表达情况，以明确SM与IM在临床表现及组织特征上的差异性的机制。方法应用免疫组化法检测118例IM和44例SM肿瘤标本中AR、ER和PR的表达水平，并回顾所选病例病理分型，分析IM与SM不同病理分型在激素表达上的差异。结果AR、ER及PR在SM各亚型阳性率均低于IM，IM高危组在AR及ER阳性表达上均高于低危组，而在PR上则相反，组间在AR、ER及PR的比较上差异显著。结论SM与IM在临床表现及组织特征上具有显著差异，而AR、ER及PR表达水平在两种肿瘤组间及IM的低危、高危组间具有不同程度的差异，可为临床诊治提供参考。
关键词：脊膜瘤；脑膜瘤；孕激素；雌激素；雄激素
本文引用格式：花晨.AR,PR及ER在脊膜瘤和脑膜瘤中的表达及意义[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(94):1-2.
The Expression and Significance of AR,PR and ER in Meningiomas and Meningiomas
HUA Chen
（Jiangyin People's Hospital of Jiangsu Province,Jiangyin,Jiangsu）
ABSTRACT:Objective To investigate the expression of progesterone receptor(PR),estrogen receptor(ER)and androgen receptor(AR)in meningiomas(SM)and meningiomas(IM),to clarify the mechanism of differences in clinical manifestations and tissue characteristics between SM and IM.Methods The expressions of AR,ER and PR in 118 IM and 44 SM tumors were detected by immunohistochemistry,the pathological types of the selected cases were reviewed and the differences of hormone expression between IM and SM were analyzed.Results The positive rates of AR,ER and PR in SM subtypes were lower than those in IM，the positive expression of AR and ER in IM high-risk group was higher than that in low-risk group，on the other hand,on PR,there was a significant difference in the comparison between AR,ER and PR between groups.Conclusion SM and IM have significant differences in clinical manifestations and histological characteristics.The expression levels of AR,ER and PR are different between the two groups of tumors and between the low-risk and high-risk groups of IM,which can provide reference for clinical diagnosis and treatment.
KEY WORDS:Meningioma;Meningioma;Progesterone;Estrogen;Androgen
0引言
IM和SM是临床上常见的中枢神经系统肿瘤[1，2]，SM具有相对于IM较为独特的组织学特征和临床表现[3]。我们在对国外文献的研究中发现，SM与IM在部分基因的表达上有一定差异[4]，这也是本次研究的理论基础。本次研究中，我们分别了解性激素受体在SM及IM不同表达情况，有助于我们对两种肿瘤不同的临床及组织学特征差异性进行更深入的理解，提高对肿瘤的发生发展机制的认识。
1资料与方法
1.1一般资料
自2010年1月至2017年7月，江阴市人民医院神经外科，扬州大学临床医学院神经外科及常熟市第二人民医院神经外科分别对118例脑膜瘤（IM组）和44例脊膜瘤（SM组）患者进行显微外科手术切除治疗，其中100名女性，62名男性，年龄36-74岁。
1.2方法
所有患者入院后均接受头/脊髓CT或MRI检查。
1.2.1病理分级分型
依据世界卫生组织(WHO)2016年CNS肿瘤病理分型方案对SM及IM进行分级及病理分型[5]。为了方便统计学分析，我们将WHOI级者归为低危组，而WHOII及III级者则一起纳入高危组。
1.2.2组织芯片的制作
118例脑膜瘤（IM组）和44例脊膜瘤（SM组）标本蜡块切片后使用苏木素-伊红(HE)染色，根据结果选取最具代表性的区域，在切片上标记，并以此找准蜡块上的相应部位，利用1.5 mm孔径针打孔采集组织芯，将其按照7×12的序列，点间距离是0.3 mm，规则排列在阵列块上并固定。使用Leica切片机以4m厚度进行连续切片，以备后续实验。
1.2.3免疫组化
在本次研究中应用购自上海艾博抗贸易有限公司的AR抗体、ER抗体及PR抗体，通过免疫组织化学方法检测相应激素受体的表达，其工作浓度均为l：50。主要步骤为：（1）二甲苯脱蜡，梯度酒精水化后用PBS冲洗3次，每次3 min；（2）将组织芯片置入柠檬酸修复液后在100℃下高压修复2 min；（3）每张切片滴加0.3％的过氧化氢液50 ul，阻断内源性过氧化物酶的活性，室温下孵育15 min，之后用PBS冲洗3次，每次5 min；（4）甩干PBS，滴加一抗并置于4℃冰箱孵育过夜，后用PBS液冲洗3次，每次冲洗5 min；（5）甩干PBS，滴加二抗并置于室温下静置30min，后用PBS液冲洗3次，每次冲洗5min；（6）甩干PBS液，每片滴加50-100 ulDAB显色液，通过显微镜观察，控制显色时间；（7）蒸馏水冲洗，用苏木素复染，0.l％盐酸酒精分化，PBS再次冲洗返蓝；（8）经梯度酒精脱水干燥，二甲苯透明，中性树胶封固。
1.2.4结果判定
通过免疫组化，肿瘤细胞核的AR、ER和PR表现棕黄色染色。应用半定量积分法：在400倍显微镜下选取清晰且无坏死出血的区域作为目标视野。对每张切片随机选取5个目标视野，对每个视野中显色阳性的细胞数量计数，以100个肿瘤细胞中阳性细胞个数进行表达强度判定，阳性细胞<10%为阴性（-）,阳性细胞≥10%为阳性（＋）。
1.2.5数据处理及统计学分析
应用SPSS Statistics19.0对相应数据进行统计学分析。对患者一般资料及AR、ER、PR在不同类型肿瘤中表达情况进行卡方检验、Fisher精确检验及独立样本秩和检验。所有统计分析均以P<0.05作为判断差异有统计学意义的标准。
2结果
2.1基本临床资料
本次实验资料中两组病例在性别、年龄分层、发病时间、家族史以及临床症状上的比较均无统计学差异（P>0.05）。
2.2病理类型
在WHO分级的比较上，详见表1。
2.3AR、ER、PR表达情况
2.3.1AR表达情况比较
AR在SM中内皮型、过渡型及砂粒体型中的阳性率均较低，其中纤维型及血管瘤型中无阳性表达。而在IM中，其在脑膜内皮型、过渡型、纤维型、血管瘤型以及砂粒体型阳性率均高于SM组，其中在过渡型、纤维型以及血管瘤型三种亚型的比较上差异有统计学意义（P<0.05）。另外，IM中高危组AR阳性率（70.0%）均高于WHOI型中的各亚型。
2.3.2ER表达情况比较
与AR相似，ER在SM组中脑膜内皮型、过渡型及砂粒体型中的阳性率均较低，而纤维型和血管瘤型均无阳性表达。而在IM组中，除过渡型表达较低外，其余纤维型、血管瘤型以及砂粒体型的阳性率均显著高于SM组（P<0.05）。而随着恶性程度增高,IM中高危组ER阳性率（85.0%）均高于WHOI型中的各亚型。
2.3.3PR表达情况比较
PR在SM中脑膜内皮型、过渡型、纤维型及砂粒体型中的阳性率均低于IM组，而血管瘤型无阳性表达。而IM中除过渡型稍高于SM，其余脑膜内皮型、纤维型、血管瘤型、砂粒体型的PR阳性率均显著高于SM组(P<0.05)。而在IM组中高危组PR阳性率均低于WHOI型中的各亚型。
2.3.4AR、PR及ER在IM低危及高危组表达
由于SM组中无WHOII及III级肿瘤，因此未进行低危组及高危组统计学比较。IM组中高危组中AR以及ER的阳性率均高于低危组，其中在AR及ER比较中差异显著（P<0.05）。而PR则相反，低危组显著高于高危组（P<0.05）。
3讨论
从以上分析可以看出，在组织类型的比较中，SM组与IM组间具有显著差异，主要表现在IM组中WHOII及III级比例高于SM组，这也是其在患者预后上优于IM的一个原因[4，6]。目前IM中的AR的表达与其亚型及其侵袭性是否具有相关性存在争议，但有研究发现了在复发IM中AR的阳性表达明显升高[7]，这说明AR与IM的复发存在一定联系。关于AR在SM的阳性表达目前尚无文献报道，而在我们研究中，SM各亚型的AR阳性率均低于IM。而IM中的AR阳性表达也与其恶性程度成正相关，这也说明了AR的过度表达与IM的恶性增殖关系密切，目前文献报道的AR可通过以下几种机制使肿瘤细胞发生恶性增殖：（1）AR作为一种蛋白质，其N端具有转录活化因子，能够与参与到一些癌基因（c-fos、c-jun及ras等）的相互调节[8]；（2）AR可以抑制IM细胞程序性死亡过程，产生转化及肿瘤细胞的生长优
势[9]；（3）AR与雄激素结合能通过自分泌及旁分泌机制提高IM对生长因子刺激的敏感性。另一方面，SM相对较低的AR阳性率是否能解释其低危肿瘤较高的发生率尚需进一步研究。
ER在IM中具有一定程度的变异[8]，变异的ER虽然无法与配体结合，却能够持续上调PR的表达。我们的资料中，SM中ER表达低，说明雌激素水平高低与肿瘤发生关系不密切，或存在其他激素对其有抑制作用；与AR相似的是，IM中ER的阳性率会随恶性程度增加而增加，这也说明ER在IM恶性进展中存在一定的促进作用。
目前关于IM中的PR表现阳性报道较多，它作为一种受体蛋白通过自己一套相对独立的机制参与到脑膜瘤发生、发展及肿瘤危险程度过程中[10,11]，由此证明多发性脑膜瘤患者各个脑膜瘤可表现不同的病理亚型。相反，SM与PR间是否存在联系尚无文献可查，在我们的研究中，PR在IM中除过渡型外，其余各型的AR阳性率均显著高于SM组。另外，IM低危组的PR阳性率均高于高危组，由此可见，PR在IM中的重要意义高于其在SM发生发展中起的作用。目前使用孕激素抗体（米非司酮）临床药物治疗脑膜瘤效果不甚理想，可能与其存在其他机制有关[12]，在更多探索其发生机制后会有好的结果。
综上所述，随着IM恶性程度的增加，AR及ER在高危组的阳性表达均高于低危组，会导致其与正常组织间存在较重的炎症粘连和继发性免疫炎性反应，会影响肿瘤切除率，易致术后复发及不良预后，同时也说明它们在IM的恶性增殖中具有不同程度的协同促进作用。另外，PR随IM危险性程度增加出现阳性率降低趋势，提示其在抑制IM的恶性增殖中起到一定作用。可为临床运用孕激素抗体治疗脑膜瘤提供客观理论依据。
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