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摘要：巨噬细胞游走抑制因子(MIF)，是一种由活化的T淋巴细胞分泌的可抑制巨噬细胞/单核细胞移动的细胞因子，在炎症和自身免疫疾病的发病机制中起着重要作用。MIF与心血管疾病（冠心病、高血压及心力衰竭等）的发生发展及预后存在显著相关性，可作为心血管疾病新的生物标志物。目前，MIF与心血管疾病的相关性研究仍处在基础研究阶段，缺乏临床大样本研究。本文重点介绍MIF在心血管疾病方面的相关性研究。
关键词：巨噬细胞游走抑制因子；心血管疾病；发病机制
本文引用格式：马敏芝,刘洋,刘颖,等.巨噬细胞游走抑制因子与心血管疾病的研究[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(86):62-64.
Study on Macrophage Migration Inhibitors and Cardiovascular Disease
MA Min-zhi1,LIN Yang1,LIU Ying1,JIANG Xin2＊
（1.Xi’an Medical College,Xi’an Shaanxi；2.Department of Cardiovascular Medicine,Shaanxi Provincial People’s Hospital,Xi’an Shaanxi)ABSTRACT:Macrophage migration inhibitor(MIF),a cytokine secreted by activated T lymphocytes that inhibits macrophage/monocyte migration,plays an important role in the pathogenesis of inflammation and autoimmune diseases.
MIF is significantly correlated with the occurrence,development and prognosis of cardiovascular diseases(coronary heart disease,hypertension and heart failure,etc.),and can be used as a new biomarker of cardiovascular diseases.At present,the research on the correlation between MIF and cardiovascular disease is still in the basic research stage,and there is a lack of large clinical sample research.This paper focuses on the correlation study of MIF in cardiovascular diseases.
KEY WORDS:Macrophage migration inhibitory factor;Cardiovascular disease;The pathogenesis of
1MIF的概述
1.1MIF的来源
MIF是1966年发现的与炎性疾病相关的因子，最初认为可抑制巨噬细胞的游走而被命名[1]。后续的研究发现MIF具有广泛的促炎活性。目前研究发现能产生MIF的细胞包括：T细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、B细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞就及上皮细胞等[2]，另外骨骼肌细胞、心肌细胞及脂肪细胞也可表达MIF[3]。MIF储存于多个细胞中，在受到各种刺激时释放，如在应激时，MIF可由垂体前叶细胞释放并随着促肾上腺皮质激素一起分泌，而且呈时间依赖性增加[4]。
1.2MIF的结构
MIF有其独特的结构，近年来发现在炎症、免疫性疾病、肿瘤、神经系统疾病等的发生发展中发挥重要调节作用。MIF是一个非常保守的基因，随着蛋白质的DNA序列的阐明，进而对MIF的结构有了深入研究。小鼠和人的MIF基因有高度同源性，两者基因的片段长度都小于1kb[4]，人类的MIF基因仅位于22号染色体的一个位点，而在小鼠基因组中，仅位于10号染色体上的一个位点。人的MIF基因为单拷贝基因，mRNA长度约为0.8 kb，包括3段外显子和2段内含子，外显子长度分别为66 bp、172 bp和107bp，内含子为9 4bp和188 bp。MIF蛋白是由115个氨基酸构成的同源三聚体结构，每个单体由两个反向平行的α螺旋和6个β片层组成。
1.3 MIF的生物学功能
MIF具有广泛的抗炎作用，目前发现与类风湿性关节炎、糖尿病、哮喘、败血症、动脉粥样硬化性疾病、癌症及其他心血管类疾病等多种急慢性疾病的发病有很大的关系[5]。研究发现，MIF可抑制糖皮质激素的生理效应，具有负反馈调节糖皮质激素的作用[6]；可调节胰岛素的释放以及糖代谢，比如当人体血糖过高时，MIF的释放增加，从而促进胰岛素的分泌增加，而且MIF可促进外周组织对葡萄糖的摄取和利用[7,8]；MIF具有强大的免疫调节功能，MIF可促进巨噬细胞在炎症局部浸润及激活，进而分泌肿瘤坏死因子α、干扰素γ及白细胞介素等细胞因子，并使巨噬细胞释放一氧化氮（NO）增加和磷脂酶A2表达增强，从而产生促炎作用[9]。除了上述生物学作用，MIF还具有其他功能，有报道提出MIF可能参与肿瘤的发展及转移，其次，MIF可能参与组织的损伤修复，有研究发现，小鼠的损伤皮肤在愈合时，MIF的表达升高。
2MIF与心血管疾病
2.1MIF与冠心病
众所周知，炎症参与了冠心病的发病机制，无论是稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛及急性心肌梗死，其共同基础就是有冠状动脉粥样硬化斑块形成引起管腔狭窄或闭塞。而动脉粥样硬化的形成是具有免疫活性的单核细胞侵入到动脉壁的慢性炎症性疾病，细胞免疫和体液免疫在动脉硬化狭窄的发生和进展中扮演重要的作用。越来越多的研究发现，MIF与动脉粥样硬化斑块的形成有着密切的关系。Takahashi等[10]研究发现，在人的动脉粥样硬化斑块标本上有MIF的表达。有研究发现，MIF发挥类似趋化因子样的作用，在动脉粥样硬化斑块形成过程中增加了巨噬细胞的组织浸润[11]，募集T淋巴细胞和单核细胞促进巨噬细胞向泡沫细胞的转变。同时，MIF被认为通过基质金属蛋白酶等导致稳定的斑块向不稳定的斑块进展[12]，因而动脉壁上MIF的表达增加可能会增加斑块不稳定和破裂。
目前研究还发现循环中的MIF可以反映冠心病的严重性[13-15]。一项研究[16]通过观察糖耐量异常合并稳定型心绞痛与单纯2型糖尿病患者的血浆MIF和长期随访预后的关系，发现合并糖耐量异常患者急性或恶性心血管事件发生率明显增加，推测MIF与稳定型心绞痛具有相关性。而不稳定型心绞痛和急性心肌梗死（合称急性冠脉综合征）有着共同的病理机制，即冠状动脉内的不稳定斑块破裂，冠脉内血栓形成导致心肌急剧缺血或者坏死。MIF是炎性因子，也是促进动脉粥样硬化斑块形成的细胞因子，研究[12]发现其在不稳定的斑块中表达增加。Yuksel及其同事的研究[17]发现血浆MIF与急性心肌梗死显著相关，该研究对比了急性心肌梗死患者和非冠心病患者（对照组）血浆MIF的水平，发现急性心肌梗死患者组较对照组明显升高，但是急性ST段抬高型心肌梗死和急性非ST段抬高型心肌梗死并没有显著差异性。曾有文献报道，急性心肌梗死患者在出现症状6小时后可在血浆中检测到MIF水平升高。并且一项对急性心肌梗死和稳定型心绞痛的血浆MIF进行检测对比的研究，进一步检测了急性心肌梗死患者梗死心肌的面积大小，发现心肌梗死后血浆中MIF的水平与梗死心肌的面积大小相关[18]。
MIF从各个途径参与动脉粥样硬化的形成，目前研究已知的机制有以下：①促进巨噬细胞聚集、黏附，诱导的巨噬细胞分泌炎症介质可增强动脉粥样硬化斑块的炎症反应，并在炎症部位大量表达[19，20]；②MIF促进巨噬细胞、平滑肌细胞等吞噬低密度脂蛋白，生成泡沫细胞，而这是动脉粥样硬化形成的最早源头[20]；③MIF作为促炎性因子，促进炎性因子的表达，如肿瘤坏死因子α、基质金属蛋白酶（MMPs）等，而MMPs会降解细胞外基质，导致斑块不稳定、破裂及血管内皮下胶原暴露，进一步导致血小板激活、血栓形成等一系列病理生理机制[21]；④MIF可以诱导细胞间黏附分子-1、血管间黏附分子-1等的表达；其次，还可以和它分布在单核细胞和T细胞表面的趋化因子受体（CXCR2和CXCR4）相结合，发挥趋化作用[22]，而CXCR4与平滑肌祖细胞的内膜增生相关[23]，因子可能与血管平滑肌的增殖相关，可能导致血管再狭窄；另外还有一些机制，MIF可促进纤维化，可能与缺血再灌注损伤等相关。
2.2MIF与心力衰竭
心力衰竭包括左心室射血分数降低的心衰、射血分数保留及中间值的左心室射血分数的心衰。心衰的病理生理机制很复杂，心肌本身的病变或损伤、全身炎症反应、其他器官衰竭（如慢性肾病导致心肾综合征）或肺动脉高压都起着重要作用。MIF与心力衰竭的研究较少。Luedike[24]等的研究纳入了62名射血分数保留的心衰患者，随访180天并评估血浆中MIF的水平，该研究发现MIF与射血分数保留心衰患者的心衰症状相关，血浆MIF水平较高的患者心功能可能更差，还发现高水平的MIF与心衰患者180天后死亡或住院的终点密切相关。因此可以推测MIF与心力衰竭具有相关性。另外一项研究[25]评估了249名心力衰竭患者血浆MIF水平，发现血浆MIF水平与心力衰竭症状相关、与肺动脉压力、与心力衰竭患者180天后的全因死亡率相关。
MIF储存于多种细胞中，由不同的刺激介导释放，如氧化应激、缺血、再灌注及缺氧等。缺氧不仅刺激MIF分泌，而且影响MIF的表达。MIF在心力衰竭的机制可能有：①MIF是一种氧化还原调节心肌酶，氧化应激会刺激MIF的分泌，可以推测其参与了急性冠脉综合征后心功能不全的病理生理机制[26]；②MIF基因表达受其转录因子即缺氧诱导因（HIF-1α）的诱导，HIF-1α是一种氧敏感转录因子，被认为是缺血和缺氧信号的主要转换因子，并且能使生物适应缺氧，研究发现缺血性心肌病患者血浆MIF水平与HIF-1α水平相关[26]；③MIF会诱导巨噬细胞分泌TNF-α,并与TNF-α联合使巨噬细胞产生NO[9]，而TNF-α在心力衰竭的病理生理机制之一通过调节NO的代谢，减弱心肌收缩力[27]，MIF可诱导产生NO,因而推测MIF可能通过减弱心肌收缩力参与心衰的发病机制；④心力衰竭与炎症相关[28]，MIF作为一种与炎症相关的因子，其诱导产生的大量炎性因子可能参与并加重心力衰竭。
2.3MIF与高血压
高血压的发生机制复杂，交感神经系统激活、内皮功能障碍、血管紧张素Ⅱ或醛固酮合成增加、遗传易感性、氧化应激、血管张力改变、靶器官损伤等各种因素相互影响，均可使血压升高[29]。许多研究发现炎症与高血压关系密切，炎症反应可导致处于稳态的血管微环境失调，从而导致血管损伤产生大量的单核-巨噬细胞浸润及一些黏附因子分泌明显增加，从而引起内皮功能障碍和血管壁结构和功能改变，进一步导致血管功能异常[30]。目前对于MIF与高血压的研究尚处于基础阶段。Boda Zhou等[31]的研究纳入了39名高血压-高脂血症患者和20名健康受试者测定血浆MIF，结果显示，高血压-高脂血症组血浆MIF显著升高，说明MIF与高血压-高脂血症具有相关性，该研究还证实MIF在高血压-高脂血症患者中升高与内皮功能受损相关。一项临床研究[32]发现妊娠高血压患者的血清MIF水平与疾病的严重程度呈正相关，并且说明妊娠高血压内皮损伤的严重程度与血清MIF的含量呈相关性。另外一项基础研究发现，自发性高血压大鼠主动脉血管壁上的MIF表达增加，且随着血压升高，表达增强[33]。
MIF可能导致高血压的机制有：①MIF与内皮功能受损相关，可能的机制是：M IF血浆中高表达可刺激细胞间黏附分子（ICAM-1）和血管细胞黏附分子（VCAM-1）的表达以及单核细胞的黏附，从而引起内皮功能障碍[31]；②MIF会诱导巨噬细胞分泌TNF-α[9]，TNF-α直接破坏血管内皮细胞的完整性，导致内皮功能障碍[34]，MIF也诱导炎症部位大量炎症因子聚集，进一步加重内皮损伤；③研究表明，MIF与高血压之间具有相关性，高血压是动脉粥样硬化的重要危险因素，故MIF可能通过高血压参与了动脉粥样硬化性疾病的病理生理机制。
3MIF与其他疾病
一些研究[35-37]发现，MIF可能与肿瘤的发病率有相关性，如皮肤癌、脑癌、肝癌等。研究还发现，MIF除了致病性以外，MIF作为调节炎症反应的因子，在一些疾病状态下，可能通过快速促炎症反应对机体起到一定的保护作用[38]。
4小结及展望
综上所述，MIF是一个与炎症性疾病、自身免疫疾病及其他疾病密切相关的炎性因子，在冠心病、心力衰竭、高血压等心血管疾病及其他疾病中发挥重要作用。随着研究的深入，有望能进一步阐明MIF在心血管疾病发生过发展过程中的作用，为临床预防和治疗心血管疾病提供新思路。
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