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摘要： 卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS）是一种常发生于控制性超促排 卵（cortrolled ovarian hyperstimulation,COH）过程中的严重的医源性并发症。COH 过程中使用 HCG 诱导卵泡成熟，致使血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）的过度分泌是 OHSS 产生的重要环节。多巴胺可抑制 VEGF 的分泌，对于 OHSS 的预防和治疗有重要作用。多巴胺受体激动剂化学结构虽与多巴胺不同，功能上和多巴胺相似。它通过激活多巴胺受体，抑制 VEGF 的产生，对 OHSS 起到类似多巴胺一样的预防作用。本文对近年来巴胺受体剂预防 OHSS 的机制及应用做一综述。
关键词：卵巢过度刺激综合征；预防；血管内皮生长因子；多巴胺受体激动剂
本文引用格式： 王林林 , 陈雪莲 , 马具淼 , 等 . 多巴胺受体激动剂在预防 OHSS 中应用研究进展 [J]. 世界最新医学信息文摘 ,2018,18(76):128-129.
引言
近年来，随着不孕症患者的增加，辅助生殖技术（Assisted reproductive technology，ART）得到了广泛应用。COH 是体外受精 - 胚胎移植（IVF-ET）的重要步骤。OHSS 是 COH 过程中最常见的并发症，总发生率约为20％，中重度 OHSS 的发病率为 3％ ~6％。其病理改变为卵巢增大、毛细血管通透性增加，第三体腔积液。临床表现为腹痛、腹胀、体重增加、少尿、严重时出现呼吸困难、消化道症状并伴有肝肾功能损害及血栓形成，甚至危及生命。OHSS 的治疗主要为扩容和支持治疗。对高危人群识别并及时采取预防措施尤为重要。
1OHSS 高危因素及预防措施
年龄小于 35 岁、低 BMI、卵巢储备高 [ 如多囊卵巢综合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）] 都是 OHSS 的高危因素。血清抗苗勒管激素（antimullerian hormone，AMH）和卵巢窦卵泡计数（Antral follicle count，AFC）是目前公认的反应卵巢储备的客观有效指标。目前对于 OHSS 预防措施有使用促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗剂方案促排卵、采用 GnRH 激动剂作为扳机药物，胚胎冻存、coasting 等，药物预防主要有阿司匹林、卡麦角林（一种多巴胺受体激动剂）、二甲双胍、白蛋白、钙剂等。其中二甲双胍和卡麦角林预防 OHSS 的作用是肯定的，有绝对证据证明（A 级），但二甲双胍对非肥胖型的 PCOS 患者或者仅表现为卵巢多囊性改变的患者并无预防 OHSS 的作用。多巴胺受体激动剂 ( 如卡麦角林) 可减少VEGF 的生成， 从而对 OHSS 降低 OHSS 的发生率或减轻其症状 [1]。
2VEFG 是介导 OHSS 发生的重要血管活性物质
OHSS 发生机制目前尚未完全阐明。许多研究表明在人类绒毛膜促性腺激素（Human chorionic gonadotropin,HCG）刺激下，卵巢分泌的血管活性物质释放所引起的血管通透性（vascular permeability，VP）增加是该综合征发病的关键。其中 VEGF 是介导 OHSS 发生的重要血管活性物质 [2]，HCG 增加了卵巢黄体颗粒细胞中 VEGF 信使 RNA（mRNA）的表达，促 进了 VEGF 的分泌。VEGF 与 VEGFR 结合并诱导的受体磷酸化启动下游信号通路，导致血管生成和血管通透性增加，致使体液进入第三体腔。Rina Agrawa 等的研究表明 OHSS 和 PCOS 的妇女在 IVF 的整个周期中血清和卵泡液中 VEGF 水平高于正常妇女，在促性腺激素刺激阶段血清中的 VEGF 水平已经升高，注射 HCG 后升高更加显著 [3]。Jigal Haas 等的研究中，在诱导卵泡成熟时使用 HCG 组的VEGFmRNA 表达高于使用 GnRH Agonist 组 [4]。其他研究同样表明使用 HCG 诱导卵母细胞成熟可导致卵泡液中的VEGFmRNA 和 VEGF 表达的增加 [5-6]。Gille H 等的研究中过度分泌的 VEGF 与血管内皮细胞上的血管内皮生长因子受体 2（VEGFR2）结合并使其磷酸化，从而引起局部毛细血管渗漏 [7]。故阻断 VEGF/VEGFR 信号通路对于防治 OHSS 有重要意义。
3多巴胺受体激动剂可抑制 VEGF 信号通路
内源性多巴胺对 VEGF 信号通路介导的血管内皮功能有抑制作用，多个实验证明多巴胺对 VEGF/VEGF2 通路的抑制作用。PK Vohra 等发现多巴胺预处理可以明显降低小鼠血清 VEGF、VEGFR2 磷酸化 [8]。C Sarkar 等的实验中多巴胺耗竭组及多巴胺受体 2 基因敲除组小鼠和正常对照组小鼠相比，VEGF 诱导的 VEGFR2 的磷酸化显著增加[9]。SU Chen 等研究同样表明多巴胺可阻断 VEGF 和 IL-8 共同诱导VEGFR-2 信号通路 [10]。
多巴胺受体激动剂是一种功能上和多巴胺相似，但化学结构不同的一种药物。它能像多巴胺一样激活多巴胺受体， 从而起到类似多巴胺一样的作用：抑制 VEGF 的生成，减少VEGFR 磷酸化，从而抑制 VP 的增加，对 OHSS 起到预防作用。Hortensia Ferrero 等的黄体颗粒细胞离体实验中，单独使用多巴胺受体2（dopamine receptor 2,D2）激动剂(dopamine receptor 2-gonists,D2-ag）可抑制 VEFG 的分泌，并与剂量相关。在加入 D2 拮抗剂（D2-ant）后这种抑制可以减轻 [11]。
4多巴胺受体激动剂临床应用
目前用于预防 OHSS 的主要为多巴胺受体 2 激动剂，主要的药物有：卡麦角林、溴隐亭、喹高利特等。其中关于卡麦角林预防 OHSS 的有效性已被大量实验证明。
4.1卡麦角林
4.1.1卡麦角林不会影响 ART 的结局
安全性是卡麦角林用于预防 OHSS 的前提，大量数据表明使用卡麦角林预防OHSS 是安全的，不会影响ART 的结局。2014 年的一项 mate 分析显示使用卡麦角林预防 OHSS 对获卵数及临床妊娠率无不良影响 [12]。Kamal M Zahran 的随机对照试验中，对于 PCOS 患者加用卡麦角林比单纯应用克罗米芬有更高的妊娠率（31.7%vs13.3%）、累计排卵率（76.7% vs 58.3%）并且卵泡体积更大 [13]。Shohreh Movahedi 等的实验中，使用卡麦角林的 OHSS 高风险患者中无 OHSS 发生，且移植率、生化妊娠率、临床妊娠率及持续妊娠率与不使用卡麦角林的妇女无明显差异 [14]。
4.1.2卡麦角林单用可有效预防 OHSS 发生
单独使用卡麦角林可有效预防 OHSS 的发生，尤其可以预防早发型及重度 OHSS，但对晚发型 OHSS 无明显预防效果。Jellad 等的随机对照试验中，实验组在 HCG 日开始口服卡麦角林 0.5mg/d，共 7 天，另一组不予药物处理。结果显示卡麦角林可降低 OHSS 高危妇女早发型 OHSS 发生率（20%vs.48%；P=0.036）和重度 OHSS 发生率 (32%vs.8%； P=0.000)。两组间妊娠率及流产率无明显差别 [15]。在另一项随机对照实验中，HCG 日予卡麦角林 0.5mg/ 天，共 8 天，可明显降低 OHSS 高危患者 OHSS 发生率（8.33%vs20.58%）。且重度 OHSS 发生率、早发型 OHSS 发生率、卵巢体积均低于对照组。获卵数、优秀胚胎数、受精率高于对照组 [16]。
4.1.3卡麦角林联合其他方法可更好的预防 OHSS
卡麦角林与其他预防 OHSS 的措施联合使用时，可以更好的预防 OHSS 的发生，且不会影响 ART 结局。在UMFouda 等的随机对照试验中，GnRH 拮抗剂 + 卡麦角林比单用卡麦角林中重度 OHSS 发生率低（5.08%Vs13.56%）。获卵数，受精率、优质胚胎率、移植率、妊娠率无明显差异 [17]。YA Bassiouny 等将 300 名有 OHSS 高危因素的妇女随机分为三组，分别接受卡麦角林、Coasting、卡麦角林 +Coasting 干预，结果显示卡麦角林 +Coasting 组早发型 OHSS 发生率最低，且移植率最高。三组间受精率，胚胎移植数，冷冻胚胎数， 着床率，化学妊娠率，临床妊娠率，早期自然流产率，持续妊娠率尚无明显差别 [18]。
4.2其他多巴胺受体激动剂在预防 OHSS 的应用
其他多巴胺受体激动剂如喹高利特、溴隐亭、盐酸沙利克索、培高利特等也被用于预防治疗 OHSS。但仍需更多研究证明其有效性及安全性。
喹高利特用于治疗帕金森病和高泌乳素血症，有试验表明喹高利特似乎能更好的预防 OHSS。R Taheripanah 等的实验表明，喹高利特组及卡麦角林组间轻中度OHSS 发生率无明显差别，但重度 OHSS 发生率低于卡麦角林组(3.1%vs.15.8%， P<0.001)，OHSS 总发生率也更低 (22.2%vs.47.6%），腹水的生成更少(21.9%vs.61.9%,P=0.0001)。卡麦角林组胚胎数显著高于喹高利特组（17.23%vs.15%，P=0.037），喹高利特组优质胚胎数明显高于卡麦角林组（P=0.001），且住院率更低（3.1%vs22.2%）[19]。但仍需缺乏大量试验证明喹高利特对 ART 结局是否有影响。
溴隐亭与卡麦角林一样为麦角碱类 D2 受体激动剂，溴隐亭常用于治疗月经不调，女性不孕症及高泌乳素血症。溴隐亭可以预防中重度 OHSS 的发生，改善 OHSS 高危患者的结局。黄青等对 312 例有 OHSS 高危因素的患者进行回顾分析，结果显示 HCG 注射日开始口服溴隐亭 2.5mg，2 次 / 天，连续 14 天可降低中 / 重度 OHSS 发生率（对照组 11.2%vs 实验组 3.7%，2=6.636，P=0.019）[20]。
5总结
多巴胺受体激动剂抑制 VEGF 的生成，减少 VEGFR 磷酸化，从而抑制 VP 的增加，对 OHSS 起到预防作用。目前国外使用多巴胺受体激动剂尤其是卡麦角林预防 OHSS 的研究已比较成熟，卡麦角林对于中重度 OHSS 有很好的预防作用， 且不影响 ART 结局。但对于晚发型 OHSS 无预防作用。除了有效性，该药还有口服用药，使用方便，成本较低等优势。目前仍需大量试验证明其他多巴胺受体激动剂预防 OHSS 的有效性及对 ART 结局是否有影响。
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