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摘要：骨关节炎是一种较常见的慢性疾病，其病因及发病机制较为复杂，至今仍未完全阐明。目前普遍认为其主要与遗传、性别、年龄、种族有关，而关节面上的机械应力改变等相关，其本质为软骨细胞外基质的分解代谢和合成代谢的稳态失衡。早期治疗以缓解疼痛，改善生活质量，尚无FDA认证能缓解疾病进程的治疗方式。世界卫生组织估计，全世界60岁以上的人群中，近30%的人存在有症状的OA，目前是慢性致残的主要原因。随着人口老龄化的加剧，OA已经成为严重的社会经济问题，因此如何有效阻止或有效缓解OA的进程则是目前极具挑战性的课题，本文就骨关节炎病理基础与早期治疗进行综述。
关键词：骨关节炎；OA;关节软骨
本文引用格式：刘平举,王俊.骨关节炎病理基础与早期治疗进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(76):126-127.
0前言
骨关节炎（osteoarthritis，OA）是最常见的关节疾病。它在发病过程中逐渐影响软骨、滑膜、骨骼等关节周围组织，发病人群逐步丧失活动能力，是慢性致残的主要原因[1]。世界卫生组织估计，全世界60岁以上的人群中，有9.6%的男性和18.0%的女性存在有症状的OA[2]。2010年全球疾病负担研究指出髋关节和膝关节骨关节炎是全球第十一大致残疾病，在欧洲是五大医疗支出之一[3]。仅在美国骨关节炎是造成失业的最主要的原因，影响超过2000万个人，美国经济损失每年超过1000亿美元[4-5]。随着人口老龄化的加剧，OA已经成为严重的社会经济问题。
自从上世纪80年代，随着材料科学的迅速崛起，对于症状严重的终末期ＯＡ患者，关节置换仍然是唯一能够阻断疾病进展的措施。多年来ＯＡ的治疗策略一直没有大的变革。对于早、中期的０Ａ患者，仍然还缺乏有效干预病程进展的治疗手段，因此深入的基础研究和临床探索对于早、中期OA的治疗仍然很有必要。
1OA病理基础概述
最近10年OA的概念逐渐被更新，现在被定义为整个关节的疾病，包括关节软骨、软骨下骨、韧带、关节囊、滑膜等。在关节结构损害中包括：软骨丢失、骨赘形成、软骨下骨硬化囊性变、半月板病变等，X线提示OA软骨下骨存在硬化、囊性变，显微镜下可见微骨折、微裂隙等。尽管有许多报道和大量的临床试验，但OA的发病机制并没有完全被理解，年龄、创伤、职业、锻炼、性别、种族、遗传、肥胖、饮食和骨密度都是OA发病和发展的危险因素[6]。
OA的主要特征为关节软骨的改变，关节软骨由细胞外基质、软骨细胞组成，细胞外基质主要是II型胶原蛋白(Type 2 collagen，Coll 2)和聚集蛋白聚糖（Aggrecan，ACAN）组成，胶原蛋白网络提供抗拉强度，而带电的蛋白聚糖通过亲水的GAG侧链，通过吸附大量的水来提供抗压能力[7]。软骨细胞通过分泌II型胶原蛋白酶、聚集蛋白聚糖以及聚蛋白多糖酶（a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin repeats，ADAMTs）、基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMPs）等直接参与软骨组织内促合成与促分解代谢，保持细胞周基质（pericellular matrix,PCM）和细胞外基质（extracellular matrix,ECM）的正常结构和生理功能[8]。
生理情况下软骨组织内促合成与促分解代谢维持动态平衡.越来越多的科学家在OA的软骨组织中发现主导软骨细胞表型的基因SOX-9下调，MMPs与ADAMTs基因表达上调，表现出合成代谢降低，分解代谢增强[9]。近几年越来越多的学者认为，在OA进展的过程中，炎性因子扮演着重要的角色，其中IL-1β被认为是OA进程中最重要的炎性因子，通过NF-κB通路，促进环氧化酶2（Cyclooxygenase-2，COX-2）合成前列腺素E2(Prostaglandin E2,PEG2)，上调MMPs和ADAMTS的表达[10]。它们被认为是在软骨基质破坏中扮演最重要角色的细胞因子，其中MMP-13和ADAMTS-5是公认的两个对软骨基质起到降解作用的最重要的两个因子[11-13]，MMP-13其主要参与降解软骨中的Col II，被认为是软骨基质损失的过程中最为重要的胶原酶。ADAMTS-5可特异性降解软骨基质中ACAN，最终导致Ⅱ型胶原与蛋白多糖的降解增加，软骨发生退变[14]。
骨关节炎，祖国医学归属为“痹病”、“膝痹”范畴。肝肾与筋骨关系最为密切。“肝主筋”、“肾主骨”，筋能束骨，维持关节的活动，骨能张筋生髓，为人体的支架。筋的灵活有力，骨的生长发育，均赖肝血肾精的滋养和推动。中医学认为痹病多因六淫之邪内侵于骨，导致筋骨关节、闭阻经脉气血；或者因为正气亏虚，骨髓空虚，筋脉失养，外邪侵入经化、关节等，引起气血运行不调，从而出现关节疼痛之症，兼夹湿邪则肢体沉重[15]。
2OA的早期治疗进展
OA的治疗目的是缓解疼痛，延缓疾病进展，矫正畸形，改善或恢复关节功能，提高患者生活质量[16]。目前临床针对早中期OA以非手术治疗为主，分为非药物治疗和药物治疗两方面。
在OA治疗中强调生活方式的调整，如：避免长时间跑、跳、蹲，同时减少或避免爬楼梯爬山等[17]。减轻体重不但可以改善关节功能，而且可减轻关节疼痛。改善和维持关节功能，保持关节活动度，延缓疾病进程的目的[18]。
运动疗法已通过国际循证医学论据的支持，因其操作便捷、无异常反应、能改善临床症状被人们应用与认可[19]。正确合理的有氧运动方式可以改善关节功能，缓解疼痛[20]加强关节周围肌肉力量，既可改善关节稳定性，又可促进局部血液循环，但应注重关节活动度及本体感觉的锻炼[21]。
物理治疗主要是通过促进局部血液循环、减轻炎症反应，达到减轻关节疼痛、提高患者满意度的目的。常用方法包括：水疗、冷疗、热疗、经皮神经电刺激等[22]。
中医外治法方面，针灸可调节局部及全身气血，改善肌肉的紧张程度及炎症水肿[23]。推拿治疗KOA是中医骨伤的特色方法，对症状的改善效果已被国内外许多研究中心及临床观察试验证实[24]。
针对OA日常管理药物治疗仍为最主要的治疗方式。硫酸软骨素和氨基葡萄糖显示具有抗炎和抗分解代谢的作用在体外实验[25]。许多临床研究显示它们能够缓解症状延缓OA结构的进展。但矛盾的研究成果，可能与本身实验设计和实验样本有关系。
透明质酸是一种糖胺聚糖，发现它在滑液中起到润滑剂的作用，但在骨关节炎中浓度低于正常水平[26],透明质酸已被广泛应用于通过关节内注射进行的增粘剂，但关于疗效和安全性仍有争论。
另一种治疗策略是针对降解酶，强力霉素是基质金属蛋白酶的有效抑制剂,在一项随机对照试验中，在改善关节腔狭窄有一点益处，但在疼痛或功能方面几乎没有改善，且副反应明显[27]。
双膦酸盐通过抑制骨细胞活动被用于逆转骨关节炎的软骨下骨变化，随机对照试验研究了利塞膦酸钠在膝关节骨性关节炎中的作用;被证明可以改善疼痛和骨髓水肿[28]。雷尼酸锶可抑制破骨细胞活性，增强成骨细胞活性，一项体外研究显示可增加软骨细胞外基质合成[29]。但是副作用可能会限制它在骨关节炎中的临床应用价值[30]。
随着研究的不断深入，逐渐认识到，炎症反应在OA的发生发展中扮演重要角色，以炎症为靶点的治疗也受到重视。关节内注射类固醇被广泛用于改善症状，但对OA结构性改变没有任何帮助[31]。
阿那白滞素是白介素-1受体拮抗剂，关节内注射后可改善了膝关节骨关节炎患者的症状，但持续时间不超过4天[32]。抗TNF治疗也在骨关节炎中进行了试验[33],阿达木抗体，是TNF-α单克隆抗体，显示对手指关节OA没有明显治疗作用[34]，但有报道称在炎症性膝关节骨性关节炎中有良好的效果[35]。
3展望
OA的病因复杂，是多因素共同作用的结果，有遗传的、生物的和生物力学的成分。而疼痛和结构退化之间的关系并不密切。成像和生物化学标记的进步促进了早期疾病的诊断，并可能为治疗的治疗提供敏感的分析。然而，有效的预防策略并不是很容易实现的。到目前为止所调查的干预措施中，还没有官方机构认证的能改变症状同时对组织结构有改善的治疗方式的出现。
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